Σ.Δ. και παχυσαρκία

Η ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑ ΚΑΙ ΣΑΚΧΑΡΩΔΗΣ ΔΙΑΒΗΤΗΣ ΤΥΠΟΥ ΙΙ: ΟΙ ΕΠΙΠΤΩΣΕΙΣ ΤΗΣ ΑΠΩΛΕΙΑΣ ΒΑΡΟΥΣ ΚΑΙ Η ΣΥΝΤΗΡΗΤΙΚΗ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΗΣ ΠΑΧΥΣΑΡΚΙΑΣ

Δρ. Α. Μελιδώνης,
Υπεύθυνος Διαβ/κού Κέντρου ,   Τζανείου Νοσοκομείου

1) Παχυσαρκία και Διαβήτης: Γενική Θεώρηση

Ο σακχαρώδης διαβήτης και ιδιαίτερα ο διαβήτης τύπου ΙΙ (ΣΔΙΙ) είναι μία κλινική οντότητα με ολοένα αυξανόμενη επίπτωση και επιπολασμό. Ο πενταπλασιασμός παγκόσμια του επιπολασμού του την τελευταία 15ετία κι ο αριθμός των 160- 170 εκατομμυρίων ατόμων με ΣΔ το 2001 καταδεικνύουν απτά το μέγεθος του προβλήματος. Σχεδόν το 90%των ατόμων με διαβήτη χαρακτηρίζονται σαν ΣΔΙΙ και εξ αυτών το 90% είναι υπέρβαροι (ΒΜΙ>27) ή παχύσαρκοι (ΒΜΙ>30). Η παχυσαρκία αναγνωρίζεται σήμερα σαν ο σημαντικότερος τροποποίησιμος παράγοντας κινδύνου για την εμφάνιση του διαβήτη(1). Συνεχείς μελέτες τόσο σε άνδρες , όσο και σε γυναίκες, έδειξαν καθαρά την σύνδεση μεταξύ παχυσαρκίας και ΣΔΙΙ. Εκτός μάλιστα από τον βαθμό και την διάρκεια της παχυσαρκίας, που είναι κύριοι παράγοντες κινδύνου για ανάπτυξη ΣΔΙΙ(1), και η συνεχής αύξηση του βάρους επίσης είναι παράγων κινδύνου, ανεξάρτητα από τον δείκτη μάζας σώματος(ΒΜΙ). Δύο μεγάλες μελέτες της προηγούμενης δεκαετίας (Nurses Health Study και Physicians healthstudy)(2) εκτός από την επιβεβαίωση των προηγούμενων τεκμηρίωσαν και την αύξηση του κινδύνου για διαβήτη ακόμα και από τα ανώτερα επίπεδα του φυσιολογικού βάρους. Έτσι σε ΒΜΙ μεταξύ 24 και25 kg/m2 ο σχετικός κίνδυνος ανάπτυξης ΣΔΙΙ(σε μέσης ηλικίας γυναίκες και σε 14χρονη παρακολούθηση) ήταν 5πλάσιος συγκριτικά με ΒΜΙ<22kg/m2,ενώ ΒΜΙ>31kg/m2 συνοδευόταν με 40πλάσιο αντίστοιχο κίνδυνο.

Οι μηχανισμοί οι οποίοι μπορούν να εξηγήσουν τη στενή σχέση παχυσαρκίας και ΣΔΙΙ δεν είναι απόλυτα γνωστοί. Αναμφισβήτητα πάντως η παχυσαρκία μειώνει την ιστική ινσουλινοευαισθησία, προκαλώντας αντιρροπιστική αύξηση της ινσουλινοέκκρισης τουβ-κυττάρου. Ινσουλινοέκκριση που αντιρροπεί την υπάρχουσα ινσουλινοαντίσταση εκτός εάν συνυπάρχουσα γενετική διαταραχή του β-κυττάρου δεν επιτρέψει την αναγκαία αύξηση της ινσουλινοέκκρισης με αποτέλεσμα την εμφάνιση του ΣΔΙΙ. Το γεγονός ότι μόνο το 30-50%των παχύσαρκων θα αναπτύξουν ΣΔ ή IGT επιβεβαιώνει την ύπαρξη γενετικής προδιάθεσης για την ανάπτυξηΣΔ. Στην αύξηση της ιστικής ινσουλινοαντίστασης φαίνεται επί παχυσαρκίας να συμβάλλουν τα αυξημένα ελεύθερα λιπαρά οξέα (FFA),ο TNF-α(3)και πιο πρόσφατα η λεπτίνη και η ρεζιστίνη.

Έμφαση τελευταία δίνεται και στην κατανομή της παχυσαρκίας καθώς το σπλαχνικό (ενδοκοιλιακό λίπος )συνδέεται όχι μόνο με τον ΣΔΙΙ, αλλά και με αυξημένο καρδιαγγειακό κίνδυνο. Το κοιλιακό λίπος σε σχέση με το υποδόριο έχει περισσότερα κύτταρα ανά μονάδα, μεγαλύτερη αιματική ροή, περισσότερους υποδοχείς γλυκοκορτικοειδών και πιθανόν περισσότερους υποδοχείς ανδρογόνων. Στην ανάπτυξη κεντρικής παχυσαρκίας φαίνεται έτσι ότι παίζουν ρόλο διαταραχές του υποθαλαμουποφυσιακού –επινεφριδικού και γοναδικού άξονα.

Η κεντρική παχυσαρκία σήμερα θεωρείται συνιστώσα του μεταβολικού συνδρόμου και συνδέεται ισχυρά με διάφορες μεταβολικές διαταραχές (αντίσταση στην ινσουλίνη, υπερινσουλιναιμία ,δυσλιπιδαιμία, υπέρταση, ινωδολυτικές και ενδοθηλιακές διαταραχές) που όλες ευοδώνουν την ανάπτυξη της αθηρωματικης διαδικασίας. Αξιόλογος κλινικός δείκτης εκτίμησης της παχυσαρκίας κεντρικού τύπου παραμένει ο WHR(πηλίκο ομφαλικής περιμέτρου προς περίμετρο λαγονίων ακρολοφιών. Φυσιολογικές τιμές<1 για άνδρες και<0.85 για γυναίκες) ή η κοιλιακή περίμετρος (φυσιολογικές τιμές<102cm στους άνδρες και <88cm στις γυναίκες). Αμφότεροι οι δείκτες  έχουν υψηλή συσχέτιση με άλλες πιο ακριβείς μεθόδους εκτίμησης του σπλαχνικού λίπους όπως η Υ.Α.Τ. και η M.R.I.

 2) Η απώλεια βάρους στην πρόληψη και αγωγή του ΣΔ ΙΙ

Ο αποτελεσματικός έλεγχος του σωματικού βάρους αποτελεί ουσιαστικό κρίκο στην αλυσίδα της μακροχρόνιας  θεραπείας του ΣΔ. Μελέτες έχουν δείξει ότι απώλεια 5-10% του ΣΒ μπορεί να συνοδευθεί απο ποικίλες θετικές επιδράσεις στις διάφορες συνιστώσες  του μεταβολικού συνδρόμου (ινσουλινοαντοχής, υπεργλυκαιμία, υπέρταση, δυσλιπιδαιμία). Απώλεια5% του ΣΒ επιτυγχάνει μικρή αλλά αξιοσημείωτη μείωση των επιπέδων τηςHbA1C, ενώ απώλεια 10%του ΣΒ επιφέρει δραματική βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης με μείωση της HbA1C περισσότερο από 1%. Επίσης μπορούν να υπάρξουν και συνοδές βελτιώσεις στο προσδώκιμο επιβίωσης σαν αποτέλεσμα της μείωσης τουΣΒ. Ο Lean και οι συνεργάτες(4) συμπέραναν, εκτιμώντας τα δεδομένα των μελετών τους, ότι καθε kgαπώλειας βάρους σε άτομα με ΣΔΙΙ αυξάνει το προσδώκιμο επιβίωσης κατά 3-4μήνες.

Η απώλεια βάρους και η συνοδη βελτίωση στην ιστική ινσουλινοαντίσταση έχουν σαν αποτέλεσμα την πρόληψη ή τουλάχιστον την καθυστέρηση στην εμφάνιση του σακχαρώδη διαβήτη τύπου ΙΙ σε άτομα με αυξημένο κίνδυνο εμφάνισης διαβήτη (άτομα παχύσαρκα ή άτομα με διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης).  Σημαντικές μελέτες την τελευταία 4ετία επικυρώνουν την υπόθεση αυτή.

Η Σουηδική μελέτη SOS (Swedish Obese Subjects) (13), προοπτική πολυκεντρική μελέτη, διερεύνησε την επίδραση της χειρουργικά προκαλούμενης απώλειας βάρους στη νοσηρότητα και θνησιμότητα ατόμων με σοβαρή ( γ΄ βαθμού) παχυσαρκία. Μετά 2χρόνια η ομάδα των χειρουργικά αντιμετωπισθέντων παχύσαρκων είχε χάσει κατά μεσο όρο 27,3kg έναντι 0,6 kg της ομάδας control. Το γεγονός αυτό συνοδεύθηκε με 16 φορές μείωση ανάπτυξης σακχ.διαβήτη τύπου ΙΙ στην ομάδα με την μεγάλη απώλεια βάρους (0,4 % vs6%), και η σημαντική αυτή διαφορά μεταξύ των 2 ομάδων διατηρήθηκε για τουλάχιστον 8 χρόνια παρακολούθησης.

Τα αποτελέσματα επίσης της μελέτης DPP (Diabetes Prevention Program) ήταν απόλυτα επιβεβαιωτικά για την ωφέλιμη επίδραση της μετριας απώλειας βάρους στην εμφάνιση του ΣΔ ΙΙ. Στην πολυκεντρική αυτή Αμερικανική μελέτη 3200 υπέρβαρα άτομα με διαταραγμένη ανοχή γλυκόζης (IGT) τυχαιοποιήθηκαν σε μία από τις τρεις κατωτέρω ομάδες: 1) ομάδαplacebo, 2)ομάδα που λάμβανε Metformin 850 mg/ ημερησίως και 3)ομάδα υγιειμοδιαιτητικής παρέμβασης. Οι συμμετέχοντες στην τρίτη ομάδα σχεδιάστηκε να παρουσιάσουν απώλεια βάρους 7% του αρχικού σωμ. βάρους και να αυξήσουν τη σωματική τους άσκηση σε >150 λεπτά την εβδομάδα. Η διάρκεια της μελέτης ήταν 4 χρόνια. Η μεγαλύτερη μέση απώλεια βάρους στην γ΄ομάδα ήταν 7 kg στον 6ο μήνα και η απώλεια αυτή μειώθηκε σε 4 kg στον 4ο χρόνο παρακολούθησης. Τα αποτελέσματα στο τέλος της μελέτης ήταν εντυπωσιακά. Η ομάδα της υγιειονοδιαιτητικής παρέμβασης με την μέτρια απώλεια βάρους παρουσίασε μείωση της επίπτωσης του ΣΔΙΙ κατά την 4ετία κατά 58% συγκρινόμενη με την ομάδα placebo και κατά 39% συγκρινόμενη με την ομάδα τηςMetformin.

Παρόμοια εντυπωσιακά αποτελέσματα έδειξε και η Φιλλανδική DPS (Diabetes Prevention Study) σε υπέρβαρα άτομα με IGT. Η διάρκεια παρακολούθησης στη μελέτη αυτή ήταν 6 χρόνια και η ομάδα της υγιεινοδιαιτητικής παρέμβασης (με μέση απώλεια βάρους 4 Kg) παρουσίασε κατά 58% μείωση τη επίπτωσης του ΣΔΙΙ έναντι της control ομάδας (μέση απώλεια βάρους 0.5 kg).

Βεβαίως πρέπει να αναγνωρισθεί ότι η απώλεια βάρους ηταν μόνο ένας παράγοντας, ίσως ο ουσιαστικότερος στη μείωση εμφάνισης του ΣΔΙΙ στις 2 αυτές μεγάλες μελέτες. Οι αλλαγές στην σύνθεση της τροφής (μείωση των κεκορεσμένων λιπών) και η σωματική δραστηριότητα επίσης έπαιξαν ρόλο.

Η φαρμακοθεραπεία για την παχυσαρκία επίσης έχει σημασία για την πρόληψη του ΣΔΙΙ, δια μέσου της απώλειας βάρους που επιτυγχάνει. Η μελέτη XENDOS (Σουδική μελέτη πολυκεντρική, διπλή τυφλή, τυχαιοποιημένη, διάρκειας 4 ετών) έδειξε ότι η ομάδα που ελάμβανε φαρμ. αγωγή για την παχυσαρκία (Orlistat) παρουσίασε σημαντική μείωση κατά 37 % της εμφάνισης του ΣΔΙΙ, έναντι της ομάδας που ελάμβανε placebo.

Αναφορικά με την συμβολή της απώλειας βάρους στην αγωγή του ΣΔΙΙ είναι σαφές ότι και μικρή απώλεια βάρους (»10% του σωμ. βάρους) έχει ευεργετικές επιδράσεις όχι μόνο στην γλυκαιμικη ρύθμιση (βλ.πίνακα) αλλά και στις άλλες μεταβολικές παραμέτρους. Επισημαίνεται όμως η δυσκολία επίτευξης απώλειας βάρους στο άτομο με ΣΔ καθώς και η προσπάθεια αυτή υπερκαλύπτεται από τις αντιδιαβητικές φαρμ. αγωγές (σουλφονυλουρία, θειαζολιδινεδιόνες, ινσουλίνη) που προκαλούν αύξηση βάρους.

Πρόσφατες πάντως μελέτες έχουν δείξει ότι και στον ΣΔΙΙ μπορεί να επιτευχθεί μέτρια ή και μεγαλύτερη απώλεια βάρους με την χρήση φαρμακευτικής αγωγής, με την χρήση δηλ. κυρίως είτε Orlistat, είτε Sibutramine. Η χρήση αυτής της αγωγής και η συνακόλουθη απώλεια σωματικού βάρους επέφερε βελτιώσεις στην γλυκαιμική ρύθμιση, το λιπιδαιμικόprofile και (με Orlistat) στην αρτηριακή πίεση.

Δεν υπάρχουν ακόμα δεδομένα εάν η απώλεια βάρους στον ΣΔΙΙ σχετίζεται σημαντικά με την μείωση ή μη καρδιαγγειακών και θανατηφόρων επεισοδίων. Μεγάλη προοπτική τυχαιοποηιημένη αμερικανική μελέτη, η Action for Health in Diabetes (ΑHEAD) διερευνά τώρα εάν η μέτρια απώλεια βάρους (>7% Σ.Β.) και η αυξημένη σωματική άσκηση (³175 λεπτά την εβδομάδα) θα περιορίσουν τα θανατηφόρα και μη καρδιαγγειακά επεισόδια σε παχύσαρκα άτομα με ΣΔ τύπου ΙΙ. Τα αποτελέσματα της μελετης αυτής αναμένονται με εξαιρετικό ενδιαφέρον.

3) Υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση(5,6)

Η συνηθέστερη παρέμβαση πρώτης γραμμής στους υπέρβαρους ασθενείς με ΣΔΙΙ είναι η δίαιτα κι η άσκηση.

3.1/ Η διαιτητική αγωγή αποσκοπεί στην τροποποίηση της δίαιτας των παχύσαρκων διαβητικών ατόμων, ώστε να επιτευχθεί μείωση της θερμιδικής πρόσληψης. Απαιτείται από τον θεράποντα γιατρό και διαιτολόγο σχεδιασμός ατομικού διαιτολογίου (διαβητική δίαιτα) μειωμένης θερμιδικής αξίας κατά 500-1000 θερμίδες (καθημερινά) σε σχέση με το σύνηθες διαιτολόγιο του ατόμου στο οποίο απευθύνεται. Έλλειμμα 500-1000 θερμίδων ημερησίως οδηγεί σε απώλεια βάρους ½ -1kg την εβδομάδα. Γενικά πάντως υποθερμιδικές δίαιτες 1000-1200kcal/ημερησίως πρέπει να επιλεγούν για τις περισσότερες παχύσαρκες γυναίκες με ΣΔΙΙ, ενώ δίαιτες 1200-1600 kcal/ημέρα θα είναι κατάλληλες για τους άνδρες (και πιθανόν και για γυναίκες άνω των 80kg ,οι οποίες όμως ασκούνται κανονικά)(6). Οι υποθερμιδικές αυτές δίαιτες(LCD)είναι διαφορετικές από τις πολύ χαμηλής θερμιδικής περιεκτικότητας διαιτών(VLCD-λιγότερες των 800kcal/ημερησίως), οι οποίες απαιτούν συνεχή παρακολούθηση των ασθενών, συμπλήρωμα διαφόρων στοιχείων και βιταμινών, και ειδικούς θεραπευτές με συνέπεια να αποφεύγεται η χρησιμοποίησή τους. Εξ άλλου κλινικές μελέτες δείχνουν ότι οι LCD δίαιτες είναι εξίσου αποτελεσματικές με τις VLCD στην μείωση του ΣΒ μετά ένα χρόνο εφαρμογής τους.

3.2/  Η σωματική άσκηση είναι μία σημαντική συνιστώσα της θεραπευτικής προσπάθειας για απώλεια βάρους. Αν και δεν θα οδηγήσει σε  σημαντικά μεγαλύτερη απώλεια βάρους, συγκριτικά με την εφαρμογή της δίαιτας μόνο , εν τούτοις φαίνεται ότι η άσκηση είναι ιδιαίτερα χρήσιμη στην πρόληψη της επανάκτησης βάρους. Επίσης η άσκηση βελτιώνει την ιστική ινσουλινοευαισθησία, τις λιπιδαιμικές διαταραχές,την γλυκαιμική ρύθμιση,ενώ συμβάλλει σε απώλεια βάρους που προέρχεται από λιπώδη κι όχι μόνο από μυϊκό ιστό.  Η συνιστώμενη σωματική άσκηση θα πρέπει να είναι βαθμιαία αυξανόμενης έντασης, κυρίως αεροβική (βάδισμα, κολύμπι, ποδηλασία κλπ.), και εξατομικευμένη. Μία άσκηση που επιτυγχάνει μία μέτρια κατανάλωση ενέργειας (150cal/ημερησίως) μπορεί να επιτευχθεί με ποικιλία τρόπων από τις οποίες ο ασθενής μπορεί να επιλέξει (σε συνεργασία με τον θεράποντα ιατρό)αυτήν που ταιριάζει στο επίπεδο της φυσικής του κατάστασης, στις ατομικές προτιμήσεις και διασφαλίζει συνθήκες ασφάλειας και ευχάριστης αποδοχής.

3.3/Συμπεριφεριολογική παρέμβαση. Ο ρόλος των προγραμμάτων υποστήριξης.  Η επιτυχής αντιμετώπιση του υπερβάλλοντος βάρους στον ΣΔ απαιτεί πολυπαραγοντική προσέγγιση που εκτός των άλλων θα δίνει έμφαση και στις αλλαγές της συμπεριφοράς του παχύσαρκου διαβητικού.

Έτσι στοιχεία κλειδιά της συμπεριφοριολογικής παρέμβασης είναι:

Α)Το εξατομικευμένο πρόγραμμα

Β)Η αμφίδρομη σχέση επικοινωνίας γιατρού κι ασθενούς.

Γ)Η υποστήριξη στην πρώιμη φάση.

Δ)Ρεαλιστικοί στόχοι για το κάθε ασθενή.

Ε)Αλλαγές της συμπεριφοράς.

Στ)Ενθάρρυνση του ασθενούς.

Ζ)Ψυχολογική υποστήριξη.

Χρησιμοποιώντας παρόμοιες προσεγγίσεις παρατηρήθηκε ποσοστό επιτυχίας 50% όσον αφορά την διατήρηση της απώλειας του ΣΒ για διάρκεια 5 ετών(5).

4) Φαρμακευτική παρέμβαση

Η ενίσχυση της θεραπευτικής πρότασης για τον παχύσαρκο διαβητικό ασθενή με την προσθήκη φαρμακευτικών σκευασμάτων επιλέγεται όταν η υγιεινοδαιτητική αντιμετώπιση δεν έχει αποτελέσματα , και μετά 3-6 μήνες αγωγής δεν έχει επιτευχθεί ο στόχος της απώλειας 5-10%του ΣΒ(6,9). Η φαρμακοθεραπεία είναι τότε χρήσιμη και συνιστάται σε άτομα με ΒΜΙ>30 ή υπέρβαρα άτομα(ΒΜΙ>27)που συνοδεύονται όμως με σχετιζόμενες με την παχυσαρκία νοσηρές καταστάσεις ή παράγοντες κινδύνου(υπέρταση, δυσλιπιδαιμία, στεφ.νόσος κλπ.). Πριν την ένταξη της φαρμακοθεραπείας για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας, πρέπει να εκτιμάται κι η επίδραση των διαφόρων αντιδιαβητικών σκευασμάτων στο ΣΒ. Εξ αυτών η Metformin δικαιολογεί απώλεια 1-3%του αρχικού ΣΒ(μονοθεραπεία)στις διάφορες μελέτες και τεκμηριωμένα ίσως είναι φάρμακο εκλογής γιατον παχύσαρκο διαβητικό. Αυτό δεν μπορεί να υποστηριχθεί για τις σουλφονυλουρίες και ινσουλίνη που αποδεδειγμένα οδηγούν σε αύξηση ΣΒ. Ιδιαίτερη επίδραση στο ΣΒ δεν φαίνεται να έχουν οι thiazolidinediones ,ενώ μικρή ευνοϊκή επίδραση στην μείωση ΣΒ έχει η μακροχρόνια χρήση acarbose.  Υπάρχουν 3κατηγορίες φαρμάκων που χρησιμοποιούνται για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας (βλ.πίνακα)(8). Η 1η κατηγορία περιλαμβάνει τα κεντρικά δρώντα φάρμακα (κατεχολαμινεργικά ή σεροτονεργικά)που κυρίως καταστέλλουν την όρεξη ή αυξάνουν  τον κορεσμό με κεντρική δράση. Η 2η κατηγορία περιλαμβάνει φάρμακα που επηρεάζουν την απορρόφηση των θρεπτικών ουσιών από το πεπτικό σύστημα ενώ η 3η κατηγορία περιλαμβάνει φάρμακα που αυξάνουν τη θερμογένεση. Παρουσιάζονται κατωτέρω δεδομένα για τα περισσότερα από αυτά.

4.1./  Κατεχολαμινεργικά  Απελευθερώνουν νοραδρεναλίνη στα προσυναπτικά κυστίδια ή αποκλείουν την επαναπρόσληψή της στους νευρώνες. Παράγωγα της β- φιανυλεθυλαμίνης πλην της μαζινδόλης. Έχουν κεντρική δράση στην μείωση της όρεξης ή στην αύξηση του κορεσμού, αλλά συνδέονται με πολλές παρενέργειες (διέγερση ΚΝΣ, αϋπνία, ταχυκαρδία, υπέρταση, εξάρτηση) (9). Όχι ιδιαίτερες μελέτες σε διαβητικούς ασθενείς.

 

4.2./   Σεροτονινεργικά   Α)Αντιπροσωπευτικά φάρμακα της κατηγορίας αυτής μέχρι πρόσφατα ήταν η  Fenfluramine(F) και ή D- Fenfluramine(D-F)(8). Αυξάνουν την σεροτονίνη στα προσυναπτικά κυστίδια ,ενώ η D-F αναστέλλει και την επαναπρόσληψή της. Από την ανάλυση μεγάλου αριθμού εργασιών προέκυπταν ευνοϊκά αποτελέσματα στην απώλεια βάρους των διαβητικών ασθενών  (ιδιαίτερα στην περίοδο στασιμότητας του βάρους–plateom-). Μετά χρόνια λήψη όμως αναφέρθηκαν περιπτώσεις μη αναστρέψιμης πνευμονικής υπέρτασης, ενώ σε άλλους αλλοιώσεις στις γλωχίνες των βαλβίδων των καρδιακών κοιλοτήτων. Οι παρενέργειες αυτές οδήγησαν στην διακοπή κυκλοφορίας του φαρμάκου το 1997.

Β)Fluoxetine(9): Κυρίως αντικαταθλιπτικό φάρμακο. Ο μηχανισμός δράσης του είναι η εκλεκτική αναστολή επαναπρόσληψης της σεροτονίνης. Οι δράσεις του στην απώλεια βάρους είναι δοσοεξαρτώμενες με την δόση των 60 mg να εμφανίζεται σαν πλέον δραστική. Μελέτες δείχνουν ότι έχει ευνοϊκή δράση στην απώλεια βάρους στους πρώτους 8-9 μήνες αγωγή παρατηρείται προοδευτική αυξηση του ΣΒ. Ναυτία, ανορεξία, αϋπνία, τρόμος, ξηροστομία κλπ. οι συχνές παρενέργειες.

Γ)Sibutramine: Αναστέλλει την επαναπρόσληψη της σεροτονίνης και της νοραδρεναλίνης ,ενώ επίσης αυξάνει τον βασικό μεταβολικό ρυθμό (metabolic rate) δια μέσου της διέγερσης των περιφερικών β3-υποδοχέων που προκαλει. Αυξάνει έτσι αφενός το αίσθημα κορεσμού (με αποτέλεσμα ελάττωση του βάρους) και αφετέρου συμβάλλει με την δράση του στην μακροχρόνια διατήρηση της απώλειας βάρους. Η πρόσφατα δημοσιευθείσα μελέτη STORM(10) έδειξε ότι α)στο τέλος του εξαμήνου 94% των ασθενών έχασαν τουλάχιστον 5%του ΣΒ και 50%έχασαν 10%του ΣΒ και β) ότι το 45%των ασθενών που θεραπεύτηκαν με Sibutramine επί ένα 24μηνο  διατήρησαν  τουλάχιστον το 80%της απώλειας βάρους.  Στην ίδια μελέτη η θεραπεία με Sibutramine  επί δύο έτη ελάττωσε σημαντικά περισσότερο την περιφέρεια της μέσης (9,3cm έναντι 4,5cm της ομάδαςplacebo)βελτιώνοντας παράλληλα το προφίλ του καρδιαγγειακού κινδύνου. Πρόσφατη(12)μελέτη με Sibutramine εξάμηνης παρακολούθησης σε παχύσαρκους με ΣΔΙΙ, επιβεβαίωσε την σημαντική απώλεια ΣΒ και μεταβολική βελτίωση (γλυκαιμική, λιπιδαιμική ρύθμιση) με το φάρμακο. Η χορήγηση της Sibutramine δεν προκαλεί εθισμό. Η απώλεια του βάρους είναι δοσοεξαρτώμενη και τα καλύτερα αποτελέσματα επιτυγχάνονται με ημερήσια δόση 10-15mg σε εφάπαξ χορήγηση. Οι κύριες παρενέργειες του φαρμάκου είναι η μικρή αύξηση της αρτηριακής πίεσης και του καρδιακού ρυθμού. Διαβητικοί με υπέρταση, καρδ.ανεπάρκεια, αρρυθμίες, ιστορικό ΑΕΕ δεν θα πρέπει να λαμβάνουν Sibutramine.

4.3/ Orlistat: είναι ισχυρός αναστολέας της δράσης των γαστρεντερικών λιπασών, δρα τοπικά και προωθεί την απώλεια βάρους, μειώνοντας την απορρόφηση του λίπους των τροφών κατά 30%. Λόγω της τοπικής δράσης, δεν συνοδεύεται από συστηματικές ανεπιθύμητες ενέργειες. Οι παρενέργειες περιορίζονται σε μετεωρισμό, δυσανεξία κοιλιακή, διάρροιες (κυρίως σε λήψη λιπαρού γεύματος) ελαιώδη κόπρανα κλπ. 5%των συμμετεχόντων στις διάφορες μελέτες διέκοψαν λόγω των παρενεργειών αυτών. Σε ανάλυση στοιχείων από μεγάλη Ευρωπαική μελέτη φάνηκε ότι ασθενείς που έλαβαν ορλιστάτη κι έχασαν 5%του ΣΒ μετά από τους 3πρώτους μήνες, παρουσίασαν τελικά μείωση ΣΒ κατά 16%μετά ένα χρόνο. Πληθώρα μελετών έχει τεκμηριώσει  την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα του φάρμακου. Σε μεγάλη διετους διάρκειας πολυκεντρική μελέτη(11) η ομάδα που ελάμβανε Orlistat στο τέλος του 1ου έτους έχασε αξιοσημείωτα περισσότερο ΣΒ συγκρτικά με την ομάδα placebo (10,3vs.6,1Kg). Στο τέλος του 2ου έτους αυτοί που συνέχισαν με Orlistat επανέκτησαν το μισό βάρος συγκριτικά με αυτούς που συνέχισαν με placebo (p< 0,001). Επιπλέον στην ομάδα Orlistat υπάρχουν σημαντικές βελτιώσεις του λιπιδαιμικού  profile (μείωση LDL, LDL/HDL), και μειώσεις των συγκεντρώσεων γλυκόζης κι ινσουλίνης.  Παντως η μακροχρόνια λήψη του φαρμάκου λόγω της μείωσης της απορρόφησης λιποδιαλυτών βιταμινών απαιτεί πολυβιταμινούχο συμπλήρωμα.

4.4/ Θερμογενετικά φάρμακα (βλ.πίνακα). Εξ  αυτών η αυξητική κι οι θυροειδικές ορμόνες δεν συνιστώνται πλέον στην αγωγή της παχυσαρκίας. Η πρώτη, γιατί παρ’όλη την λιπολυτική της δράση, φάνηκε σε διάφορες μελέτες να συνδέεται η χρήση της με ανάπτυξη ακρομεγαλίας ή εξεργασιών. Οι θυρεοεδικές δε ορμόνες γιατί επηρεάζουν την καρδιακή λειτουργία.  Η εφεδρίνη είναι συνθετικό νοραδρενεργικό με ανορεκτική (75%), και θερμογενετική (25%) δράση, της οποίας ο συνδυασμός με καφεϊνη ισχυροποιεί την δράση. Παρενέργειες από καρδιαγγειακό και νευρικό σύστημα (αρρυθμία, υπέρταση, διέγερση κλπ.).  Οι εκλεκτικοί β3-αδρενεργικοί αγωνιστές είναι μια νέα ιδιαίτερα υποσχόμενη κατηγορία φαρμακων ,για τα οποία συνεχίζεται η έρευνα. Τα φάρμακα αυτά δραστηριοποιούν τους  β3-αδρενεργικούς υποδοχείς στον φαιό κυρίως λιπώδη ιστό, ευοδώνοντας την λιπόλυση, την θερμογένεση και την ενεργοποίηση των μη συνεζευγμένων πρωτεινών (UCP).

4.5/ Έντονο ερευνητικό ενδιαφέρον υπάρχει τελευταία για την χρησιμοποίηση αγωνιστών ή ανταγωνιστων ουσιών των πεπτιδίων που μειώνουν ή αυξανουν την πρόσληψη τροφής (νευροπεπτίδιοΥ, γαλανίνη, χολοκυστοκίνη, βομβεσίνη κλπ.). Η λεπτίνη και πιθανόν τα ανάλογα πεπτίνης ίσως έχουν ρόλο στη μείωση του ΣΒ στα υπερλεπτινεμικά άτομα, αν κι οι πρώτες ανθρώπινες μελέτες με ΥΔ χορήγηση λεπτινής δεν δικαιολογουν ιδιαίτερο ενθουσιασμό.  Από τα προαναφερθέντα, σχετικά με την φαρμακοθεραπεία, τίθεται αναμενόμενα το ερώτημα της τελικής επιλογής.  Ο WHO έχει καθορίσει τις παρακάτω προϋποθέσεις ,σαν απαραίτητες ,για την χρησιμοποίηση φαρμάκου για την παχυσαρκία.

  1. να ελαττώνει την όρεξη και το ΣΒ
  2. να μην επηρεάζει τους μυς
  3. να προλαμβάνει την ελάττωση του βασικού μεταβολισμού που παρατηρείται με την δίαιτα
  4. να χρησιμοποιείται για μεγάλο χρονικό διάστημα χωρίς παρενέργειες

Τις προϋποθέσεις αυτές κατά το FDA πληρούν 2φάρμακα. Η Sibutramine και η Orlistat(5).Γι’ αυτό και δόθηκε άδεια κυκλοφορίας το 1997 και το 1999 αντίστοιχα.  Ίσως αυτή θα πρέπει να είναι κι η απάντηση στο ερώτημα της επιλογής. Μέχρις ότου η έρευνα τεκμηριώσει καινουργια ασφαλή κι αποτελεσματικά σκευάσματα.

 

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

  1. AlbuJ, Pi- Sunyex Fx.“Obesity and diabetes”. In: BrayGA, BuchardC,James WPT. “Handbook of Obesity”. 1998pp697-707
  2. Clan JM, Rimm EB, Colditz et al: obesity, fat, distribution and weight gain as risk factors for clinical diabetes in men. Diabetes Care 1994; 17: 961-963
  3. A. Μόρτογλου: «Ο λιπώδης ιστός ως ενδοκρινικό όργανο». Στο ΕΔΕ : «Διαβήτης2000»,σελ.20-30
  4. Lean MEJ, Powriejk, Anderson AS et al. Obesity weight loss and prognosis in type 2diabetes Diab. Med 1990; 7:228-233
  5. ForeyJP: The challenge of diet, exercise and lifestyle modification in the management of obesity. Intern Journal of obesity 1999; supplement 7:55-511
  6. NHLBI Obesity Education Initiative: “The practical guide, identification, evaluation and treatment of over- weight and obesity in adults”. NIH Publication 2000; 4080-4084
  7. Defronzo and multicenter Metformin study group. Efficacy of Metformin in patients with NIDDM. NEJM 1995; 333: 541-549
  8. Katsilabros N: New developments in obesity. E J I M 2000; 11: 65-74
  9. Campell M, Mathys M: “Pharmacologic options for the treatment of obesity” Am. J. Health Syst Pharm2001; 58: 1301-1308
  10. Jones P, AstrupA, Finer N et al: “Effect of Sibutramine on weight maintenance after weight loss: α randomized trial” Lancet 2000; 356: 2119-2125
  11. European multicenter Orlistat study group: randomized placebo –controlled trial of Orlistat or weight loss and prevention of weight regain in obese patients. Lancet 1998; 352:157-72
  12. Cokcel A, Katakose H, Ertorer F et al: Effects of Sibutramine in obese female subjects with type 2 and poor glucose control. Diab. Care 2001; 24:1957-1960
  13. Sjostrom CD, Lissner L, Wedel H et al. Reduction in incidence of diabetes, hypertension and lipid disturbances after intentional weight loss induced by bariatric surgery. The SOS Intervention Study. Obes Res 1999; 7: 477-84.
  14. Tuomilheto J, Lindstrom J, Erickson JG, et al. Prevention of type 2 diabetes mellitus by changes in lifestyle amongst subjects with impaired glucose tolerance. N Engl J Med 2001; 344: 1343-50.
  15. Diabetes Prevention Program Research Group. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or Metformin. N Engl J Med 2002; 346: 393-403.
  16. Heymsfield SB, Segal KR, Hauptman J et al. Effects of weight loss with Orlistat on glucose tolerance and progression to type 2 diabetes in obese adults. Arch Intern Med 2000; 160: 1321-6.
  17. Wing RR, Koeske R, Epstein LH et al. Long –term effects of modest weight –loss in type 2 diabetic patients. Arch Intern Med 1987; 147: 1749-53.
  18. Hollander PA, Elbein SC, Hirsch IB et al. Role of Orlistat in the treatment of obese patients with type 2 diabetes: a 1-year randomized double – blind study. Diabetes Care 1998; 21: 1288- 94.
  19. Finer N, Bloom SR, Frost GS, et al. Sibutramine is effective for weight loss and diabetic control in obesity with type 2 diabetes: a randomized , double –blind, placebo – controlled study. Diabetes Obes Metab 2000; 2 :105-12.
  20. Fabricatore Anthony, Waddon Th. Treatment of Obesity: An overview clinical diabetes 2003; 21: 6772
  21. Iding J.W. “Obesity and nutrition factors in the pathogenesis of type 2 diabetes mellitus”. Inn J Pickup and G Williams “Textbook of Diabetes 2003”; 21: 1-12

 

Πίνακας 1

Κατηγορίες απισχναντικών φαρμάκων

Α] Κεντρικώςδρώντα

Β]Θερμογενετικά

Γ]Περιφερικώς δρώντα

Κατεχολαμενεργικά Σεροτονινεργικά

Phentermine

Fenfluramine

Θυρεοειδικές ορμόνες

Orlistat

Mazindol

Dexfenfluramine

Ephedrine and calfeine

Sibutramine(πολλαπλές δράσεις)

Αυξητική ορμόνη

Β3-αδρενεργικοί αγωνιστές

 

Πίνακας 3

Μεταβολικά ωφέλη της απώλειας βάρους 10% σε άτομα με ΣΔΙΙ.

Γλυκαιμική Ρύθμιση

Γλυκόζη νηστείας

HbA1C

 Μείωση 18-36 mg %

0-0,6 %

Μεταβολισμός λιπιδίων

LDL

Τριγλυκερίδια

HDL

 Μείωση 0,06 –0,3 mmol / l

Μείωση 0,045 –0,15 mmol /l

Αύξηση 0,03 –0,09 mmol / l

Αρτηριακή πίεση

Συστολική

Διαστολική

Μείωση 4 –6 mm Hg

Μείωση 3-5 mm Hg

 Wing et al. Arch Int Med 1987

Wilding “Text book of Diabetes” J. Pickup 2003

 

Abstract

Obesity is the most modifiable risk factor for type 2 diabetes. Weight loss usually ameliorates glycaemic control and associated metabolic disturbances. Lifestyle modification –as part of integrated program of diet, physical activity and behavioral therapy –is crucial to the long –term health of patients with type 2 diabetes. Another approach to improve metabolic control in obese diabetic patients is the use of weight –lowering agents. There are 4 main categories of anti –obesity drugs: The catecholaminergic, the serotoninergic, the thermogenic and the gastro –intestinal acting agents. Sibutramine and Orlistat are Sibutramine – a new serotonin and nor adrenaline reuptake inhibitor-, and Orlistat- a lipase inhibitor- are thus an attractive early option for the management of obesity in type2 diabetes.

 Keywords: Obesity, Type II diabetes, Weight Lowering-drugs, Lifestyle Modification.

Περίληψη

Η παχυσαρκία είναι ο κυριώτερος τροποποιήσιμος παράγων κινδύνου για την ανάπτυξη του ΣΔΙΙ. Η απώλεια βάρους έχει ευνοικές συνέπειες στην γλυκαιμική ρύθμιση και στους άλλους καρδιαγγειακούς παράγοντες κινδύνου που συνδέονται με το μεταβολικό σύνδρομο. Η υγιεινοδιαιτητική αντιμετώπιση –υποθερμιδική δίαιτα και σωματική άσκηση- συνοδευόμενη από ανάλογες συμπεριφεριολογικές αλλαγές είναι η βάση μακροχρόνιας αντιμετώπισης της παχυσαρκίας στον ΣΔΙΙ. Για να επιτευχθεί ο στόχος της απώλειας 10% του σωμ.βάρους –που οδηγεί σε μείωση κατά 1% της HbA1C- απαιτείται συχνά η προσθήκη φαρμακοθεραπείας. Υπάρχουν 4 κατηγορίες σκευασμάτων για την αντιμετώπιση της παχυσαρκίας στον ΣΔΙΙ. Τα κατεχολαμινεργικά, τα σεροτονεργικά, τα θερμογενετικά και τα δρώντα στο γαστρεντερικό σύστημα. Εξ αυτών η Sibutramine και ηOrlistat είναι και στον ΣΔΙΙ τα πλέον ασφαλή και πληρούντα  τις προϋποθέσεις του WHOγια την φαρμακοθεραπεία της παχυσαρκίας.

Λέξεις –κλειδιά: Παχυσαρκία, Διαβήτης ΤύπουΙΙ, Υγιεινοδιαιτητική παρέμβαση, απισχναντική φαρμακοθεραπεία