ΑΝΑΚΟΙΝΩΣΕΙΣ

Υπενθυμίζουμε επίσης την λειτουργία του Ιατρείου Διαβητικού Ποδιού και Ψυχολογικού Ιατρείου.  Ραντεβού κλείνονται στην Γραμματεία Τακτικών Ιατρειών :

τηλ. 210-459-2583

 

 

 

ΝΕΑ

Από 2003 στο Διαβητολογικό κέντρο λειτουργεί Ιατρείο Παχυσαρκίας (Δευτέρα και Πέμπτη 12-3μ.μ). 

 

Από το 2007 λειτουργεί Ιατρείο Κυήσεως κάθε Τρίτη και Παρασκευή 11.00 - 13.00 μμ.

 

Ραντεβού κλείνονται στην Γραμματεία Τακτικών Ιατρειών :

τηλ. 210-459-2188

 

 

ΤΗΛΕΦΩΝΑ ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΙΑΣ

Eξωτερικών Iατρείων

210-4592192

210-4592174

 

Για ραντεβού :

   Πρωινά :

210-4592174

210-4519411

  Απογευματινά : 210-4592537

210-4592538

 

Φαξ210-4528185

 

 

 

Ερωτήσεις η προβλήματα με

την ιστοσελίδα απευθυνθείτε

CISINC

 

 

ΝΕΑ ΦΑΡΜΑΚΑ ΓΙΑ ΤΟΝ ΔΙΑΒΗΤΗ

«ΠΡΟΟΔΟΙ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΗ ΤΟΥ ΣΔΙ:

ΑΝΤΛΙΕΣ ΚΑΙ ΣΧΗΜΑΤΑ ΕΝΤΑΤΙΚΟΠΟΙΗΜΕΝΗΣ ΙΝΣΟΥΛΙΝΟΘΕΡΑΠΕΙΑΣ»

 

ΘΕΜΑΤΑ:            1. Εντατικοποιημένη Ινσουλινοθεραπεία

                                2. Αντλίες Ινσουλίνης

                                    α. Ενδείξεις εφαρμογής CSII και έναρξη θεραπείας

                                    β. Γλυκαιμική ρύθμιση και ασφάλεια με την CSII

                                3. Συστήματα συνεχούς παρακολούθησης γλυκόζης (CGMS)

                                4. Τύποι συστημάτων CGMS

                                5. Προσεγγίζοντας το τεχνητό πάγκρεας

                               

  

1. Εντατικοποιημένη Ινσουλινοθεραπεία

Επιδημικές διαστάσεις λαμβάνει η ανάπτυξη του διαβήτη παγκόσμια. Οι χρόνιες επιπλοκές του διαβήτη είναι ο μεγάλος ιατρικός και κοινωνικός εφιάλτης, απόρροια και συνεπαγόμενο αποτέλεσμα αυτής της ανάπτυξης. Ασπίδα κατά των επιπλοκών του διαβήτη αποτελεί η όσο το δυνατόν καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση. Αυτό τεκμηριώνεται από μεγάλες προοπτικές, τυχαιοποιημένες, πολυκεντρικές μελέτες και στους δύο τύπους διαβήτη (DCCT, UKPDS, Kumamoto κλπ).

Όλες οι μελέτες έδειξαν ότι ο εντατικός γλυκαιμικός έλεγχος είχε ως αποτέλεσμα σημαντική μείωση του κινδύνου για μικροαγγειακές επιπλοκές, και σχετική μείωση του κινδύνου των μακροαγγειοπαθητικών επιπλοκών (πρόσφατα η DCCT EDIC έδειξε σημαντική μείωση και των μακροαγγειοπαθητικών επιπλοκών στον Σ.Δ τύπου Ι σαν αποτέλεσμα της εντατικής γλυκαιμικής ρύθμισης).

Η ινσουλινοθεραπεία αποτελεί ως γνωστό την μοναδική επιλογή για την επίτευξη του σωστού  γλυκαιμικού ελέγχου στον ΣΔ τύπου Ι και ίσως την εγκυρότερη επιλογή και στον ΣΔ ΙΙ, αφού είναι η μόνη αγωγή που  μπορεί να τιτλοποιηθεί χωρίς όρια προκειμένου να επιτευχθεί το επιδιωκόμενο θεραπευτικό αποτέλεσμα1.

Με τα γνωστά συμβατικά θεραπευτικά σχήματα ινσουλινοθεραπείας (δις ή άπαξ ημερησίως χορήγηση μείγματος ταχείας και ενδιαμέσου ινσουλίνης ή απλά ενδιαμέσου ινσουλίνης) ανακύπτουν στην πράξη αρκετά προβλήματα.

  • Έλλειψη ευελιξίας στον χρόνο των ενέσεων.

  • Δυσκολία αντιστοίχισης των αιχμών των συστατικών ινσουλινών του μείγματος με προγραμματισμένα γεύματα ή δεκατιανά.

  • Ανεπαρκής κάλυψη της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας.

  • Συχνές υπογλυκαιμίες (καθυστερημένο γεύμα, καθυστερημένη μεταγευματική υπογλυκαιμία λόγω παρατεταμένης διάρκειας δράσης της ινσουλίνης, μη σωστή αντιστοίχιση αιχμών ινσουλίνης και υδατανθράκων.

  • Ιδιαίτερα προβλήματα στους νοσηλευόμενους ασθενείς με την χρήση αυτών των σχημάτων. Στους ασθενείς αυτούς για διάφορους λόγους τροποποιούνται οι ανάγκες ινσουλίνης κατά την διάρκεια νοσηλείας για βαρύ χρονικό διάστημα. Η χρήση μειγμάτων δις ημερησίως μπορεί να αποβεί επικίνδυνη και οπωσδήποτε μη αποτελεσματική γι’ αυτό πρέπει να αποφεύγεται.

  • Αδυναμία μίμησης του φυσιολογικού πρότυπου έκκρισης ινσουλίνης (συνδυασμός αφενός βασικής ινσουλίνης που εκκρίνεται σε αρκετά σταθερό ρυθμό μεταξύ των γευμάτων αλλά και τη νύχτα, και αφετέρου γευματικής, bolus ινσουλίνης που εκκρίνεται κατά τα γεύματα και επιτυγχάνει την μεταγευματική ευγλυκαιμία).

Η μετεξέλιξη των τελευταίων δύο δεκαετίων και η μετάβαση από τις ζωικές στις ανθρώπινου τύπου ινσουλίνες και μετά στα ανάλογα ινσουλίνης σφράγισε με καλύτερη ποιότητα την ασφάλεια και αποτελεσματικότητα της σύνχρονης ινσουλινοθεραπείας.

Τα ανάλογα ινσουλίνης διαφέρουν δομικά από τις ανθρωπίνου τύπου ινσουλίνες είτε με την αντικατάσταση ενός αμινοξέος, είτε με άλλες τροποποιήσεις του μορίου ινσουλίνης. Αυτές οι τροποποιήσεις είναι σχεδιασμένες έτσι ώστε να διαμορφώνουν επί το λειτουργικότερο διαφορετικό profile απορρόφησης των ινσουλινών2,3.

Μείγμα αναλόγων (ταχύ και βραδύ ανάλογο) και χορήγηση δις ημερησίως προσφέρει κάποια πλεονεκτήματα συγκριτικά με την συμβατική (μια ή δυο φορές ημερησίως χορήγηση ανθρωπίνου τύπου ινσουλίνες ή μείγμα αυτών);

Πρόσφατη μεταανάλυση 45 μελετών4 δίνει απάντηση για την ασφάλεια και την αποτελεσματικότητα των νεότερων προγεμισμένων μειγμάτων αναλόγων ινσουλίνης. Στην μεταανάλυση αυτή τα προγεμισμένα ανάλογα βελτίωσαν τα σάκχαρα νηστείας, περισσότερο από τις μη ινσουλινικές θεραπείες, ενώ τα μεταγευματικά σάκχαρα αυξήθηκαν λιγότερο με τα μείγματα των αναλόγων συγκριτικά με τις μη ινσουλινικές θεραπείες, τις αγωγές μακράς διαρκείας ινσουλίνης και τα προγεμισμένα μείγματα ανθρωπίνου τύπου ινσουλινών. Όσον αφορά την HbA1c τα μείγματα αναλόγων οδήγησαν σε μεγαλύτερη μείωση της HbA1c συγκριτικά με τις μη ινσουλινικές αγωγές και τις αγωγές μακράς διαρκείας ινσουλίνης, όμως δεν είχαν διαφορά από τα μείγματα ανθρώπινου τύπου ινσουλίνης. Η επίπτωση υπογλυκαιμιών ήταν παρόμοια μεταξυ μειγμάτων αναλόγων και μειγμάτων ανθρώπινου τύπου ινσουλινών.

Είναι, επομένως, και βάσει evidence όχι ιδιαίτερα πλεονεκτική η χορήγηση μειγμάτων αναλόγων συγκριτικά με χορήγηση μειγμάτων ανθρωπίνων ινσουλινών (και βεβαίως δεν πρέπει να ξεχνάμε και το πολύ μεγαλύτερο κόστος των προγεμισμένων μειγμάτων αναλόγων). Φαίνεται ότι τα προβλήματα και μειονεκτήματα των συμβατικών σχημάτων ινσουλινοθεραπείας βαραίνουν εξίσου και στην περίπτωση χορήγησης μειγμάτων αναλόγων δις ημερησίως. Η αδυναμία μίμησης το φυσιολογικού προτύπου έκκρισης ινσουλίνης είναι σαφής και ίσως υπαίτια για την μη εντυπωσιακή βελτίωση των δεδομένων με την χρήση μειγμάτων αναλόγων.

Εκ των πραγμάτων συνεπώς το εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας, το σχήμα basal bolus, ο συνδυασμός δηλαδή βασικής ινσουλίνης και προγευματικών ταχείας δράσεως ινσουλινών, προβάλλει σαν πειστική, αξιόπιστη απάντηση στα προκύπτοντα προβλήματα αποτελεσματικότητας και συμμόρφωσης. Οπωσδήποτε στα πλαίσια της εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας μπορεί να περιγραφούν και να εφαρμοστούν και άλλα σχήματα.  Σχήματα με 3 ενέσεις τουλάχιστον ημερησίως:  2 ενέσεις NPH  ή έτοιμα μείγματα και 1 ένεση διαλυτής (ταχείας) ινσουλίνης ή 3 ενέσεις διαλυτής και 1 ή 2 ενέσεις NPH κλπ. Αναμφισβήτητα όμως το  σχήμα basal bolus είναι το σχήμα που μιμείται ιδιαίτερα τα προηγούμενο αναφερόμενο φυσιολογικό πρότυπο έκκρισης ινσουλίνης (βλ. Σχήμα 1).

 

Σχήμα 1

Καταλυτικό ρόλο στην καλύτερη αποτελεσματικότητα του σχήματος αυτού διαδραμάτισε και η σημερινή δυνατότητα χρήσης βραδέων και ταχέων αναλόγων ινσουλίνης.

Τα βραδέα ανάλογα (Glargine και Detemir)5 έχουν διάρκεια δράσης μέχρι 22 – 24 ώρες (κυρίως η Glargine), δεν παρουσιάζουν αιχμές δράσης και κατά συνέπεια ελαχιστοποιούν τον κίνδυνο υπογλυκαιμίας (κυρίως η Detemir). Αποτελούν έτσι μια πολύ καλή πρόταση για την κάλυψη της βασικής ινσουλιναιμίας (το basal στοιχείο) στο εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας. Βεβαίως και οι ανθρωπίνου τύπου ενδιάμεσης δράσεως ινσουλίνες μπορούν να καλύψουν την βασική αναγκαία ινσουλιναιμία (χορηγούμενες όμως δις ημερησίως). Και σ’ αυτή την περίπτωση όμως η παρουσία νυχτερινών υπογλυκαιμιών καθιστά μονόδρομο την χρήση μακρού αναλόγου που τεκμηριωμένα παρουσιάζει λιγότερες υπογλυκαιμίες συγκριτικά με την ΝΡΗ.

Τα ταχέα ανάλογα από την άλλη πλευρά (lispo, aspart, glulisine) μιμούνται την φυσιολογική έκκριση ινσουλίνης  (ταχεία έναρξη δράσης στα 5 – 15 min αιχμή δράσης στην 1 ώρα μεταγευματικά), προσφέρουν καλύτερη μεταγευματική ρύθμιση, μειώνουν τις υπογλυκαιμίες συγκριτικά με τις ταχείες ανθρώπινες ινσουλίνες και βελτιώνουν τη συμμόρφωση των ασθενών καθώς χορηγούνται αμέσως πριν το γεύμα6. Τα ταχέα ανάλογα μπορούν να χορηγηθούν αμέσως πριν, με ή αμέσως μετά το φαγητό με μικρότερη επίπτωση υπογλυκαιμιών συγκριτικά με τις regular ινσουλίνες.

Σχήμα 2

Προφίλ δράσης ινσουλινών Σχηματική παράσταση

Έτσι η χρήση των αναλόγων ταχείας και βραδείας δράσης στα εντατικοποιημένα σχήματα ινσουλινοθεραπείας επιτυγχάνει7:

  • Απλούστερη προσαρμογή της δοσολογίας

  • Μεγαλύτερη ευελιξία και συμμόρφωση στην καθημερινή ζωή

  • Μη υποχρεωτική λήψη ενδιάμεσων γευματιδίων (δεκατιανών).

  • Μακροχρόνια βελτίωση της γλυκαιμική και μεταβολικής ρύθμισης.

Τα σχήματα basal bolus όμως εκτός του πιθανού μειονεκτήματος των πολλαπλών καθημερινών ενέσεων απαιτούν  και εντατικοποιημένη (αυτό)παρακολούθηση  των ασθενών, δηλαδή συχνές και τακτικές μετρήσεις του τριχοειδικού σακχάρου, όπως επίσης και συχνές αναπροσαρμογές των δόσεων.  Αυτά προϋποθέτουν κινητοποιημένους, ενεργητικούς, πειθαρχημένους και εύστροφους ασθενείς, όπως επίσης και υποστηρικτικό περιβάλλον.

Το γεγονός  αυτό όπως και ο μεγαλύτερος κίνδυνος των υπογλυκαιμιών που συνοδεύει το εντατικοποιημένο σχήμα θεραπείας (τριπλάσιος ο κίνδυνος υπογλυκαιμιών στην DCCT μελέτη) οδηγούν σε σχετικό πρόβλημα συμμόρφωσης και αποτελεσματικότητας με την πάροδο του χρόνου.

 

Αντλίες Ινσουλίνης

Εικόνα 1

 

2. Αντλίες Ινσουλίνης

Η συνεχής υποδόρια χορήγηση ινσουλίνης (Continuous Subcutaneous Insulin InfusionCSII) μέσω των αντλιών χορήγησης ινσουλίνης αποτελεί σήμερα μια πολύ καλή, σύγχρονη επιλογή, απάντηση στον υπάρχοντα προβληματισμό για την άριστη γλυκαιμική ρύθμιση8,9.

Με την αντλία ινσουλίνης προγραμματίζονται οι διαφορετικοί ρυθμοί εγχύσεως της βασικής ινσουλίνης καθ’ όλο το 24ωρο (basal program) ενώ παράλληλα ρυθμίζεται η χορήγηση ινσουλίνης σε bolus προγευματικές δόσεις ανάλογα με τους υδατάνθρακες που θα καταναλώσει το άτομο που φέρει την αντλία.

Έτσι, το προκύπτον basal bolus πρόγραμμα της αντλίας προσομοιάζει σημαντικά με το φυσιολογικό πρότυπο βασικής και  προγευματικής έκκρισης ινσουλίνης που συμβαίνει στα μη διαβητικά άτομα. Αυτή η μίμηση του φυσιολογικού που επιτυγχάνεται με την CSII είναι η βάση της επιτυχούς γλυκαιμικής ρύθμισης που γίνεται κατορθωτή με τις αντλίες.

Η τεχνολογική βελτίωση και αναβάθμιση της αντλίας χορήγησης ινσουλίνης οδήγησε σε αλματώδη αύξηση χρήσης παγκόσμια τα τελευταία χρόνια. Εκτιμάται έτσι σήμερα ότι περισσότερα από 500.000 άτομα παγκόσμια χρησιμοποιούν αντλίες ινσουλίνης.

 

2α. Ενδείξεις εφαρμογής CSII και έναρξη θεραπείας

Σχετικά πρόσφατα, μετά ένα μεγάλο χρονικό διάστημα με αμφιλεγόμενες ενδείξεις εφαρμογής, μεγάλοι οργανισμοί όπως ESPE, ISPAD, ADA και EASD συμφώνησαν (consensus statement) στον προσδιορισμό των ενδείξεων που συνιστούν εφαρμογή CSII10. (βλ. πίνακα 1)

Προφανώς οι ενδείξεις αυτές αφορούν  διαβητικούς τύπου Ι. Στην βιβλιογραφία βέβαια αναφέρεται αυξημένο ενδιαφέρον τα τελευταία έτη στην χρησιμοποίηση CSII στον ΣΔ τύπου ΙΙ αλλά δεν υπάρχουν ακόμα σχετικές ενδείξεις. Αυτονόητο είναι ότι απαιτείται ιδιαίτερη εκπαιδευτική διαδικασία στο άτομο με διαβήτη τύπου Ι που θα ενταχθεί σε αντλία έγχυσης ινσουλίνης (βλ. βασικές πτυχές αυτής της διαδικασίας στον πίνακα 2). Πρέπει επίσης να επισημανθούν τα χαρακτηριστικά των ατόμων με ΣΔΙ που αντενδείκνυνται στην θεραπεία με αντλία (β. πίνακα 3).

Η αρχική στρατηγική για την έναρξη CSII περιλαμβάνει μείωση της χορηγούμενης δόσης ινσουλίνης κατά 20% περίπου (σε σχέση με το σύνολο της πριν χορηγούμενης ινσουλίνης) και χορήγηση 40 – 50 % της παρεχόμενης δόσης υπό μορφή βασικής έκκρισης (basal rate), και το υπόλοιπο της δόσης υπό μορφή εγχύσεων (bolus rate) κατά την ώρα των τριών κυρίων γευμάτων.

Οι δόσεις bolus μπορούν να χορηγηθούν με τρεις διαφορετικούς τρόπους καλύπτοντας διαφορετικού τύπου γεύματα:

  1. Normal – άμεση χορήγηση (όλη η δόση αμέσως)

  2. Square wave: παρατεταμένη χορήγηση (σταδιακά σε ορισμένο χρόνο)

  3. Dual wave: διπλής δράσης (ένα μέρος αμέσως ακολουθούμενο από το υπόλοιπο που δίνεται  σταδιακά).

Η χρησιμοποιούμενη ινσουλίνη είναι τα ανάλογα Lispo ή Aspart ή  Glulisine.

Στην έναρξη θεραπείας με CSII απαιτείται εντατικό πρόγραμμα εκπαίδευσης από την διαβητολογική ομάδα και προγράμματα επανεκπαίδευσης. (βλ. πίνακα 2)

 

Ενδείξεις για χρήση CSII

Consensus statement ESPE, ISPAD, ADA, EASD

1. Επαναλαμβανόμενες σοβαρές υπογλυκαιμίες (επίπεδο ευρημάτων  C)

2. Ευρείες διακυμάνσεις στα επίπεδα σακχάρου ανεξάρτητα του A1C (επ. C)

3. Φαινόμενο αυγής (επ. Ε)

4. Αποτυχία γλυκαιμικής ρύθμισης με συμβατική και με εντατικοποιημένη ινσουλινοθεραπεία (επ. C)

5. Ασταθής Σ.Δ και τάση προς συχνή κέτωση (επ. C)

6. Παιδιά με μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές και /ή παράγοντες κινδύνου για μικροαγγειοπαθητικές επιπλοκές (επ. Α)

Diabetes Care 2007;30:1653-1660)

Πίνακας 1

 

Αρχές Εκπαίδευσης CSII

1. Εξήγηση αρχών CSII – τεχνικές λειτουργίες αντλίας – ενέργειες που χρειάζονται σε περίπτωση έκτακτης ανάγκης

2. Εκπαίδευση στην αυτοπαρακολούθηση

3. Διατροφικές οδηγίες και CSII – Εκπαίδευση στην μέτρηση των υδατανθράκων των τροφών

4. Οδηγίες σε περίπτωση άσκησης ή άλλων καθημερινών λειτουργικών π.χ σεξουαλικές επαφές, νόσηση κλπ)

5. Οδηγίες σε περίπτωση υπερ/υπογλυκαιμίας, πρόσφατης αδιαθεσίας, κετονουρίας, προβλημάτων λειτουργίας αντλίας

6. 24ωρη δυνατότητα τηλεφωνικής επικοινωνίας με ιατρική και τεχνική υποστήριξη

7. Προμήθεια συριγγών και συμβατικής ινσουλίνης σε περίπτωση ανάγκης

8. Πιθανή χρησιμοποίηση διαβητικής ταυτότητας

Πίνακας 2

 

Πίνακας 3

 

2β. Γλυκαιμική ρύθμιση και ασφάλεια με την CSII

Η ικανοποιητική  έως άριστη γλυκαιμική ρύθμιση που επιτυγχάνεται με CSII έχει επιβεβαιωθεί από πολλές ερευνητικές ομάδες και συνοδεύεται από συστηματική βελτίωση ενδιαμέσων μεταβλητών όπως κετόνων, λιπιδίων, γαλακτικού οξέος και αμινοξέων. Μεταανάλυση 12 μελετών11 στις οποίες συγκρίθηκε η CSII με την Ε.Ι. (Εντατικοποιημένη Ινσουλινοθεραπεία) έδειξε ότι με την CSII επιτυγχάνετο καλύτερη γλυκαιμική ρύθμιση και βελτίωση κατά 0,5% της HbA1C συγκριτικά με την ομάδα της Ε.Ι. Στην ίδια μεταανάλυση επίσης δείχθηκε μείωση κατά 14% της μέσης απαιτούμενης δόσης ινσουλίνης στην CSII συγκριτικά με την Ε.Ι και σημαντικά λιγότερες σοβαρές υπογλυκαιμίες με την CSII.

Προ έτους δημοσιεύθηκε η πλέον μακροχρόνια συγκριτική μελέτη μεταξύ CSII και Ε.Ι (3χρονη πολυκεντρική μελέτη σε 74 κέντρα)12. Η μελέτη αυτή έδειξε τα εξής ενδιαφέροντα στοιχεία.

  1. Αναφορικά με την γλυκαιμική ρύθμιση: Υπεροχή της CSII τον 1ο χρόνο (HbA1C 7,5% έναντι 7,8% της Ε.Ι p = 0,005) ενώ δεν υπήρχαν σημαντικές διαφορές τον 2ο και τον 3ο χρόνο.

  2. Αναφορικά με την δόση ινσουλίνης: Σημαντικά μικρότερη μέση δόση ινσουλίνης στην CSII και τα τρία χρόνια (ενδεικτικά τον 1ο χρόνο μέση δόση  ινσουλίνης: 0.76u/kg/24h (CSII vs 0,86 (Ε.Ι) p < 0,0001).

  3. Αναφορικά με τις υπογλυκαιμίες: Σημαντικά λιγότερες στην CSII τον 1ο και 3ο χρόνο. Τέλος η CSII υπερείχε σημαντικά ως προς τον κίνδυνο διαβητικών κετοξεώσεων (3πλάσιος ο κίνδυνος στην Ε.Ι)12,13.

Σε μεταανάλυση 22 μελετών21 που συνέκριναν αντλίες με εντατικοποιημένο σχήμα ινσουλινοθεραπείας προέκυψαν τα εξής ενδιαφέροντα δεδομένα:

  1. Σαφώς καλύτερη η γλυκαιμική ρύθμιση που επιτυγχάνεται με τις αντλίες ινσουλίνης. Η μέση διαφορά στην HbA1c ήταν 0,62% (μικρότερη HbA1c με τις αντλίες).

  2. Οι σοβαρές υπογλυκαιμίες μειώθηκαν ιδιαίτερα με την αντλία ινσουλίνης σε σύγκριση με το σχήμα πολλαπλών ενέσεων (risk ratio 0,24. δηλαδή με την Ε.Ι υπήρχε 4,19 φορές μεγαλύτερος κίνδυνος σοβαρών υπογλυκαιμιών συγκριτικά με την αντλία ινσουλίνης).

Παρόμοια  ευνοϊκά για την αντλία ινσουλίνης δεδομένα προέκυψαν και από άλλη πρόσφατη μεταανάλυση που δημοσιεύθηκε προ έτους στο έγκριτο Diabetologia15.

Σχετικά πάντως με τις υπογλυκαιμίες τυχαιοποιημένες controlled μελέτες (RCTs) έχουν δείξει στους ενήλικες ότι η CSII αναμφισβήτητα μειώνει σημαντικά τον κίνδυνο υπογλυκαιμιών συγκριτικά με την Ε.Ι (επιπ. ευρημάτων Α).  Στα παιδιά μελέτες παρατήρησης αλλά όχι RCTs  έχουν διαπιστώσει τα ίδια στοιχεία. Πάντως είναι  απόλυτα τεκμηριωμένο ότι μειώνονται σημαντικά (σε παιδιά16 και ενήλικες) οι με την άσκηση σχετιζόμενες υπογλυκαιμίες.

Σχετικά με την πρόσκτηση βάρους βραχείας διάρκειας μελέτες δεν έχουν δείξει αύξηση βάρους με CSII. Απαιτούνται  περαιτέρω καλά οργανωμένες μακροχρόνιες μελέτες για την τεκμηριωμένη απάντηση στο ερώτημα αυτό.

Συχνά πάντως είναι τα επεισόδια δερματικών λοιμώξεων και ερεθισμών  στην θέση τοποθέτησης του καθετήρα. Η συχνότητα του δερματικού ερεθισμού ή και λοίμωξης ποικίλλει από 0,006 έως 12/ ανθρωποέτος (επ. Β).

Η συχνή αλλαγή του καθετήρα (ανά 3ήμερο περίπου) και η τοπική καθαριότητα αποτελούν χρήσιμα μέτρα πρόληψης.

Τέλος, οι διάφοροι δείκτες ικανοποίησης και ποιότητας ζωής φαίνονται είτε να μην επηρεάζονται είτε να βελτιώνονται με την χρήση CSII (επιπ. ευρημ. Β).

Πάντως, την σχετικά παγιωμένη αντίληψη για την συγκριτική υπεροχή της αντλίας έναντι της Ε.Ι ήλθε να αμφισβητήσει μια πρόσφατη τυχαιοποιημένη, πολυκεντρική, πολυεθνική μελέτη17. Στην μελέτη αυτή, διαβητικοί τύπου Ι που ήταν σε εντατικοποιημένο σχήμα με ΝΡΗ και Regular τυχαιοποιήθηκαν  σε Ε.Ι (glargine και lispro) και σε αντλίες έγχυσης ινσουλίνης (Lispro) για 24 εβδομάδες. Τα αποτελέσματα μάλλον εντυπωσίασαν. Εξαιρούμενης της μείωσης των αναγκαίων μονάδων ινσουλίνης που προέκυψε με την αντλία (CSII vs MDI 36 vs 42μον/καθημερινά) στα υπόλοιπα θέματα δεν προέκυψαν σημαντικές διαφορές: ίδια μείωση στην Α1C (0,7% vs 0,6%), όχι διαφορές στις υπογλυκαιμίες: συμπτωματικές (13 vs 14 ανά άτομο ρ=0.84), νυκτερινές (3 vs 5 ανά άτομο ρ=0,34), μικρή διαφορά στο score ικανοποίησης με την αντλία (αύξηση αντίστοιχου score 9 vs 4,8 ρ=0,04). Όμως, το κόστος της αντλίας ήταν 3,9 φορές μεγαλύτερο συγκριτικά με το κόστος Ε.Ι.

Βεβαίως, η μελέτη αυτή είχε περιορισμούς και όρια. Μικρός ο πληθυσμός, μικρή η διάρκεια παρακολούθησης, μη επιλεγμένος ο πληθυσμός (ενδεχόμενα να μην υπήρχαν στην ομάδα της αντλίας διαβητικοί που είχαν σαφή ένδειξη για την αντλία. Οι αντλίες που χρησιμοποιήθηκαν δεν ήταν τελευταίας γενιάς. Οπωσδήποτε, όμως, είναι η πρώτη αιρετική μελέτη που τεκμηριώνει ισοδυναμία αντλίας και εντατικοποιημένης ινσουλινοθεραπείας που βασίζεται όμως στα μακρά και βραχέα ανάλογα ινσουλίνης. Αυτή η σύγκριση αντλίας vs Ε.Ι με ανάλογα οπωσδήποτε θα έχει μέλλον. Μέλλον με πολύ ενδιαφέρον για όλους.

Αναμφισβήτητα πάντως, και βάσει των περισσοτέρων δεδομένων από όσα αναφέρθηκαν, η χρήση αντλίας έγχυσης ινσουλίνης έχει πολλά πλεονεκτήματα και προσφέρει πολλά θετικά στοιχεία στην ρύθμιση και τη ζωή του διαβητικού (βλ. Πίνακα 4)

 

 

Πίνακας 4

 

3. Συστήματα συνεχούς παρακολούθησης γλυκόζης (CGMS)

Είναι γνωστή και απόλυτα τεκμηριωμένη (μετρήσεις και δεδομένα με τεχνητό πάγκρεας) η μεγάλη μεταβλητότητα των τιμών του σακχάρου κατά τη διάρκεια του 24ώρου, αφού μπορεί η τιμή του σακχάρου να αλλάξει μέχρι 8640 φορές!! Προέκυψε έτσι σαν προφανής η αναγκαιότητα συνεχούς παρακολούθησης και καταγραφής των αλλαγών των τιμών του σακχάρου, ιδίως στα άτομα που φέρουν αντλία ινσουλίνης, ώστε να καταστεί καλύτερη η θεραπευτική απόφαση και παρέμβαση18. Σήμερα ήδη υπάρχουν 2 συστήματα συνεχούς παρακολούθησης γλυκόζης (CGMS).

Στα συστήματα αυτά οι τιμές γλυκόζης μπορούν να καταγράφονται συνεχώς κατά τη διάρκεια των φυσιολογικών καθημερινών δραστηριοτήτων του ασθενούς και τα πλήρη δεδομένα μπορούν να μεταφερθούν σε έναν υπολογιστή για ανάλυση και ερμηνεία. Οι τυπικές περίοδοι μετρήσεων είναι από 2 έως 3 ημέρες, κατά τη διάρκεια των οποίων γίνεται μια πλήρης καταγραφή του γλυκαιμικού ελέγχου του ασθενούς.

Το CGMS περιλαμβάνει:

  1. Αισθητήρα. Είναι λεπτός και εύκαμπτος, εισάγεται κάτω από το δέρμα, συνήθως στην κοιλιακή χώρα.  Ο αισθητήρας αποτελείται από ένα μικροηλεκτρόδιο που μετατρέπει συνεχώς τη γλυκόζη από τον υποδόριο ιστό του ασθενούς σε ένα ηλεκτρικό σήμα, η ένταση του οποίου είναι ανάλογη της υπάρχουσας ποσότητας γλυκόζης.

  2. Συσκευή συνεχούς παρακολούθησης γλυκόζης. Η υπομονάδα συλλογής και ελέγχου δεδομένων του αισθητήρα γλυκόζης. Η συσκευή παρακολούθησης που έχει μέγεθος ενός βομβητή, μπορεί να αποθηκεύσει μέχρι και δύο εβδομάδων δεδομένα για τη γλυκόζη.   Η συσκευή παρακολούθησης λαμβάνει το ηλεκτρονικό σήμα από τον αισθητήρα κάθε 1 ή  10 δευτερόλεπτα (εξαρτάται από τον τύπο του CGMS) και αποθηκεύει μια μέση μέτρηση της γλυκόζης κάθε 3 ή 5 λεπτά. Η συσκευή παρακολούθησης μπορεί επίσης να καταγράψει όλες τις τιμές του μετρητή της γλυκόζης αίματος και τα συμβάντα (γεύματα, άσκηση κλπ) που εισάγονται από τον χρήστη.

  3. Σταθμό επικοινωνίας. Η μονάδα διασύνδεσης, η οποία μεταδίδει δεδομένα από το CGMS σε έναν υπολογιστή.

  4. Λογισμικό. Ένα πρόγραμμα δημιουργίας αναφορών που συνίσταται σε γραφήματα και βασικά στατιστικά στοιχεία, τα οποία διευκολύνουν στην ανάλυση και ερμηνεία των προτύπων της γλυκόζης.   Έχει αποδειχθεί ότι η γλυκόζη στο διάμεσο υγρό και η γλυκόζη του αίματος είναι συγκρίσιμες. Οι 2 τιμές μπορεί να διαφέρουν χρονικά κατά 5 έως και 10 λεπτά, όταν η γλυκόζη του αίματος αυξάνεται ή ελαττώνεται ταχέως.

  5. Ο αισθητήρας πρέπει να αντικαθίσταται  τουλάχιστον κάθε 3 ημέρες. Η διάρκεια ζωής του αισθητήρα μπορεί να διαφοροποιείται σε κάποιο βαθμό από ασθενή σε ασθενή.

 Το CGMS καταγράφει τα δεδομένα της γλυκόζης κατά τις φυσιολογικές δραστηριότητες του ασθενούς συμπεριλαμβανομένων  των γευμάτων, της άσκησης, της εργασίας και του ύπνου. Μετά τη μεταφορά των δεδομένων από τη συσκευή παρακολούθησης στον υπολογιστή, παράγεται μια πλήρης αναφορά της διακύμανσης της γλυκόζης. Περιέχει γραφήματα των επιπέδων της γλυκόζης  ανά χρονική στιγμή και ανά ημέρα, συνοπτικά στατιστικά στοιχεία και ένα πλήρες αρχείο όλων των μετρήσεων και των καταγεγραμμένων συμβάντων.  

Η αναφορά έχει πολλές  εφαρμογές και μπορεί να έχει ιδιαίτερη αξία για την εισήγηση τροποποιήσεων της θεραπευτικής αγωγής σε ασθενείς που παρουσιάζουν δυσκολία στον έλεγχο της γλυκόζης και οι οποίοι έχουν προδιάθεση για συχνά επεισόδια υπογλυκαιμίας, (συμπεριλαμβανομένης της απώλειας των προειδοποιητικών συμπτωμάτων και της επερχόμενης νυχτερινής υπογλυκαιμίας) και για ασθενείς που ξεκινούν θεραπεία με αντλία ινσουλίνης.

Φαίνεται δε από σχετικές μελέτες ότι προκύπτουν σημαντικά οφέλη από την εφαρμογή τω συστημάτων CGMS, όπως το άμεσο αποτέλεσμα, η δυνατότητα καλύτερης συνεχούς ρύθμισης, η πρόληψη της υπογλυκαιμίας, η βελτίωση της ποιότητας ζωής και η τροποποίηση της συμπεριφοράς.

Από το JDRF CG M Study Group δημοσιεύθηκε σχετικά πρόσφατα στο έγκριτο NEJM14 μελέτη σύγκρισης CGMS (Real Time CGMS) και αυτοπαρακολούθησης (SMBG) με αυτοπαρακολούθηση μόνο διαβητικών ατόμων που έφεραν αντλία ινσουλίνης. Τα αποτελέσματα αφορούσαν παρακολούθηση 26 εβδομάδων.

Σύμφωνα με αυτά, οι ενήλικες >25 ετώντης μελέτης που έκαναν παρακολούθηση CGMS παρουσίασαν μέση μείωση της HbA1c κατά 0,5%, ενώ οι αντίστοιχοι ενήλικες με SMBG μικρή αύξηση κατά 0,02 της A1C (p<0,001).

Οι έφηβοι και οι ενήλικες <25 ετών (15 – 24 έτη) δεν παρουσίασαν σημαντικές διαφορές μεταξύ των 2 ομάδων και μεθόδων παρακολούθησης. Στα παιδιά ηλικίας 8 – 14 ετών επίσης υπήρξε μεγαλύτερη μείωση της A1C με τη CGMS παρακολούθηση (που δεν ήταν όμως στατιστικά σημαντική: -0,37% vs -0,22%  p=0,25)

Παρόμοια και αποτελέσματα πολυκεντρικής  τυχαιοποιημένης συγκριτικής μελέτης που δημοσιεύθηκε στο έγκριτο Diabetologia (Ιούλιος 2009)19. Οι διαβητικοί τύπου Ι (μέσης ηλικίας 23 ετών) σε αντλία που χρησιμοποίησαν το Real Time CGMS παρουσίασαν εντός 3μηνου 0,43% μικρότερη A1C από αντίστοιχους διαβητικούς σε αντλία χωρίς υποστήριξη όμως από το R.T CGMS.

 

4.  Τύποι συστημάτων CGMS

Υπάρχουν 2 τύποι συστημάτων CGMS προς χρήση στην καθημερινή πραγματικότητα. Το Guardian RT και το GlucoDay.

- Το σύστημα συνεχούς παρακολούθησης της γλυκόζης Guardian RT (Real Time)  αποτελεί τελευταίο επίτευγμα στην αντιμετώπιση του διαβήτη από τη Medtronic Diabetes. Η νέα αυτή τεχνολογία παρέχει στους ασθενείς πρόσβαση σε real time μετρήσεις της γλυκόζης και συναγερμούς, όλο το 24ωρο, έτσι ώστε να μπορούν να επέμβουν  μειώνοντας τις διακυμάνσεις της γλυκόζης τους και επιτυγχάνοντας βελτιωμένη ρύθμιση του διαβήτη.

 

Εικόνα 2

 

Ο πομπός ραδιοσυχνοτήτων (RT) παρέχει ευελιξία, επιτρέπει στα διαφορετικά μέρη του συστήματος να επικοινωνούν με ασύρματο τρόπο σε πραγματικό χρόνο για εύρος εκπομπής έως 180 εκατοστά (βλ. εικόνα 2). Οι real time συναγερμοί ενημερώνουν τους ασθενείς για τυχόν υπογλυκαιμία και υπεργλυκαιμία καθ’ όλο το 24ωρο.

Η real time συνεχής παρακολούθηση της γλυκόζης παρέχει τιμές γλυκόζης κάθε 5 λεπτά – έως και 288 μετρήσεις την ημέρα – κάτι που αντιστοιχεί σε 100 φορές περισσότερες πληροφορίες σε σύγκριση με τη χρήση μόνο ταινιών μέτρησης γλυκόζης. Το σύστημα έχει ένδειξη για ασθενείς ηλικίας 18 ετών και άνω.

- Το  GlucoDay της εταιρίας Menarini είναι ένα σύστημα συνεχούς καταγραφής της υποδόριας γλυκόζης που λειτουργεί με τη μέθοδο της μικροδιάλυσης.

Το σύστημα αυτό διαμέσου Βιοαισθητήρα, μετράει ανά δευτερόλεπτο της ώρας την υποδόρια γλυκόζη και αποθηκεύει στην μνήμη του τον μέσο όρο των τιμών ανά τρία λεπτά, δηλαδή 960 μετρήσεις / 48 ώρες.

Άλλα ενδιαφέροντα χαρακτηριστικά του GlucoDay είναι τα κατωτέρω:

  • Εύρος μέτρησης γλυκόζης 20 – 600 mg/dl.

  • Χρόνος ανταπόκρισης λιγότερος των 2 λεπτών.

  • Βαθμονόμηση μόνο μια φορά με τιμή γλυκόζης από τριχοειδικό ή φλεβικό αίμα.

  • Συνεχής παρακολούθηση των ενδείξεων λειτουργίας και καταγραφών από οθόνη (REAL TIME)

5. Προσεγγίζοντας το τεχνητό πάγκρεας

Οι νέες τεχνολογίες όπως οι αντλίες ινσουλίνης και τα συστήματα συνεχούς καταγραφής σακχάρου άνοιξαν νέες προοπτικές στην προσπάθεια επίτευξης άριστης ρύθμισης στα άτομα με σακχαρώδη διαβήτη. Το όραμα του βιο/τεχνητού παγκρέατος δεν μοιάζει πλέον τόσο μακρινό.

Στο τεχνητό πάγκρεας θα συνδέεται η αντλία ινσουλίνης με σύστημα συνεχούς μέτρησης γλυκόζης (CGMS) ώστε με την βοήθεια κατάλληλου λογισμικού ηλεκτρονικού υπολογιστή συνδεδεμένου με  αντλία, να παρέχεται η σωστή ποσότητα ινσουλίνης στην σωστή στιγμή, όπως συμβαίνει με το πάγκρεας στα άτομα που δεν πάσχουν από διαβήτη. Ο λειτουργικός συνδυασμός αισθητήρα γλυκόζης – PC – αντλίας ινσουλίνης που καταλήγει σε χορήγηση της αναγκαίας ινσουλίνης αποτελεί αυτό που ονομάζεται «κλειστό κύκλωμα»20.22.

Ήδη πολλές μελέτες είναι σε εξέλιξη, η έρευνα σε λεπτομερειακά ζητήματα του τεχνητού παγκρέατος ενθαρρύνεται και χρηματοδοτείται από μεγάλους οργανισμούς και υπάρχει αισιοδοξία ότι εντός 5ετίας το τεχνητό πάγκρεας θα μπορεί να είναι μια πραγματικότητα.

Το ερευνητικό ενδιαφέρον εστιάζεται  κυρίως στους αισθητήρες γλυκόζης και στο λογισμικό ανάλυσης του συνδεδεμένου με την αντλία computer/personal data manager (PDM). Αναφορικά με τους αισθητήρες διερευνάται η προτιμητέα τοποθέτηση τους σε σχέση με την δυνατότητα αποδοχής και μη απόρριψης (επιθηλιοποίηση – απενεργοποίηση) από τον οργανισμό για μεγάλο χρονικό διάστημα (εμφυτεύσιμη; ενδοφλέβια; ενδοπεριτοναϊκή;  

Σχετικά με το λογισμικό πολλά ιδρύματα επιχορηγούμενα κυρίως από το JDRF εργάζονται στην κατεύθυνση επεξεργασίας πολλών αλγορίθμων που  συνεκτιμούν επίπεδα σακχάρου (από το CGMs), σύνθεση γεύματος, και κατάσταση οργανισμού για να δοθεί εντολή στην αντλία για αλλαγή έγχυσης ινσουλίνης. Ιδιαίτερη έμφαση δίνεται στους αλγόριθμους της κατάστασης (εγρήγορσης) του οργανισμού και γίνεται επεξεργασία αλγορίθμων που θα αντιστοιχούν σε πολλά είδη stress.

Οπωσδήποτε είναι πολλά τα ζητήματα που στην πορεία για το βιοτεχνητό πάγκρεας θα πρέπει να επιλυθούν (φορητότητα τεχνητού παγκρέατος, ακρίβεια CGMS ιδίως στα χαμηλά σάκχαρα, ασφάλεια, δοκιμασμένοι πολλαπλοί αλγόριθμοι του λογισμικού κλπ, κλπ). Όμως ο στόχος είναι πλέον προσδιορισμένος, η τεχνολογία ιδιαίτερα ελπιδοφόρα, και η υποστήριξη για να επιτευχθεί ο στόχος σημαντική και συνεχής. 

Δικαιολογημένη συνεπώς η αισιοδοξία και η ελπιδοφόρος προσμονή για τις μελλοντικές εξελίξεις στο σημαντικό αυτό θέμα.

  

ΒΙΒΛΙΟΓΡΑΦΙΑ

 

 1. Φ. Φιλιππίδης «Αντιδιαβητική αγωγή», στο: Α. Μελιδώνη «Καρδιομεταβολικός Κίνδυνος», Εκδ. Ι. Παριζιάνου, Σελ. 689-717 (2007)

2. Irl B. Hirsch.  Drug Therapy - Insulin Analogues.

N Engl J Med 352: 74-83 (2005)

3. G. B. Bolli, R. D. Di Marchi, G. D. Park, et al. Insulin analogues and their potential in the management of diabetes mellitus. Diabetologia 42: 1151-1167 (1999)

4. R Qayyum, S Bolen, N Maruthur, et al. Systematic review: comparative effectiveness and safety of premixed insulin analogues in type 2 diabetes. Ann Intern Med. 149:549-59 (2008)

5. D. Thomas, L. Kerstin, W. Kerstin. et al. Insulin Detemir Is Characterized by aConsistent Pharmacokinetic Profile Across Age-Groups in Children Adolescents, and Adults With Type 1 Diabetes

Diabetes Care, 26:3087–3092 (2003)

6. J. Plank, A. Siebenhofer, A. Berghold. Systematic Review and Meta-analysis of Short-Acting Insulin Analogues in Patients With Diabetes Mellitus.

Arch Intern Med, Jun 165: 1337 – 1344 (2005)

7. S. Majumdar. Newer insulins in search of a Niche. Ann Int Med 149: 586-588 (2008)

8. J Werssberg, J Comaglio, R Seshadri. Insulin pump therapy: a met analysis. Diab. Care 26: 1079 – 1087  (2003)

9. P Grand. A new approach to diabetic control: Fuzzy logic and insulin pump technology.

Med. Engine and physics 29: 824 – 827 (2007)

10. Consensus Statement: Use of Insulin pump therapy in the pediatric age – group. Diab.

Care 30: 1653-1660 (2007)

11. J. Pickup, M. Mattock, K. Sain. Glycaemic control with continuous subcutaneous insulin injection compared with intensive insulin injections in patients with type I diabetes: meta – analysis of randomized controlled trials. BMJ 324: 705 (2002)

12. B.I Jakish, M Wagner, B Heidtmann et al. Comparison of CSII and MDI in type I diabetes: a multicentre matched – pair cohort analysis over 3 years. Diab. Medicine 25: 80-85 (2008)

13. M. Gimenez, I. Corget, M. Jansa et al. Efficacy of CSII in type I diabetes : a 2 year perspective using the established criteria for funding from a N.H.S.     Diab. Medicine 24: 1419-23  (2007)

14. The Juvenile Diabetes Research Foundation Continuous Glucose Monitoring Study Group. Continuous Glucose Monitoring and Intensive Treatment of Type 1 Diabetes. NEJM 359: 1464-1476 (2008)

15. K. Jeitler, K. Horvath, A. Berghold, et al. Continuous subcutaneous insulin infusion versus multiple daily insulin injections in patients with diabetes mellitus: systematic review and meta-analysis. Diabetologia 51: 941-951 (2008)

16. M. O’ Connell, H. R. Gilbertson, S. M. Donath et al. Optimizing Postprandial Glycemia in Pediatric Patients With Type 1 Diabetes Using Insulin Pump Therapy. Diabetes Care 31: 1491-1495 (2008)

17. G. B. Bolli, D. Kerr, R. Thomas et al. Comparison of a Multiple Daily Insulin Injection Regimen (Basal Once-Daily Glargine Plus Mealtime Lispro) and Continuous Subcutaneous Insulin Infusion (Lispro) in Type 1 Diabetes: A randomized open parallel multicenter study. Diabetes Care 32:1170-1176 (2009)

18. S Cargo, W Kelly, Voemle et al. Continuous home monitoring of glucose. Diab. Care 12: 3023 – 26 (2007)

19. M. O’ Connell, S. Donath, D. O’ Neal, et al. Glycaemic impact of patient-led use of sensor-guided pump therapy in type 1 diabetes: a randomised controlled trial. Diabetologia 52:1250-1257 (2009)

20. R Hovoka. Continuous glucose monitoring and closed  - loop system.

Diab. Medicine 23: 1 – 12 (2006)

21.  J. C. Pickup, A. J. Sutton. Severe hypoglycaemia and glycaemic control in Type 1 diabetes: meta-analysis of multiple daily insulin injections compared with continuous subcutaneous insulin infusion. Diabetic Medicine 25: 765-774 (2008)

22. E. Dassan, B. Bequette, B. Buckingham et al. Detection of meal using continuous glucose monitoring. Diabetes Care 31: 295-300 (2008).

 

Οι Ικκρετίνες και η Exenatide: η νέα θεραπευτική πρόταση στον Σακχαρώδη Διαβήτη

 

 Δρ. Α. Μελιδώνης , Υπεύθυνος Διαβητολογικού Κέντρου,

Γ.Ν. Πειραιά «Τζάνειο»

 Εισαγωγή

 Ο σακχαρώδης διαβήτης είναι μία χρόνια μεταβολική νόσος, η οποία σύμφωνα με εκτιμήσεις του παγκόσμιου οργανισμού υγείας και του IDF αναμένεται την προσεχή 25ετία να αυξηθεί κατά 75% όσον αφορά τον παγκόσμιο επιπολασμό της. Παρά δε τις εντατικές επιστημονικές και ερευνητικές προσπάθειες ο σακχαρώδης διαβήτης τύπου ΙΙ παραμένει μια χρόνια προοδευτικά εξελισσόμενη μεταβολική πάθηση που οδηγεί σε κλινικά σημαντική νοσηρότητα και μειωμένη επιβίωση. Η αύξηση της νοσηρότητας και του κινδύνου θνητότητας είναι άμεσα συνδεδεμένες με την πτωχή γλυκαιμική ρύθμιση, η οποία σχετίζεται με αυξημένο κίνδυνο μικρο- και μακρο-αγγειοπαθητικών επιπλοκών.

Παρά δε την ενδεχόμενη εντατικοποιημένη αγωγή, οι ερευνητές της UKPDS έδειξαν ότι η γλυκαιμική ρύθμιση χειροτερεύει με τον χρόνο, με αποτέλεσμα πολύ γρήγορα να προκύπτουν ανάγκες πολλαπλών συνδυαστικών αγωγών. Εντούτοις παρά τις πρόσφατες θεραπευτικές αγωγές, περισσότεροι από 60% στις ΗΠΑ και περισσότεροι από 52% στην Ευρωπαϊκή ένωση έχουν πτωχή γλυκαιμική ρύθμιση (A1C>7%). Προβάλλει ως εκ τούτου καθαρή η ανάγκη των θεραπειών που θα στοχεύουν στην καλύτερη αντιμετώπιση του ΣΔ ΙΙ και στην μείωση του αυξημένου ιατρικού, κοινωνικού και οικονομικού μεγέθους της νόσου.

 Ομοιόσταση γλυκόζης, παθοφυσιολογία ΣΔ και οι ικκρετίνες ορμόνες 

Είναι γνωστό ότι οι κύριες υπεύθυνες ορμόνες για την ομοιόσταση της γλυκόζης στον οργανισμό είναι η ινσουλίνη και η γλυκαγόνη. Η ινσουλίνη δρα κυρίως στην μεταγευματική φάση, ενώ η γλυκαγόνη είναι ο ρυθμιστής κλειδί για την αύξηση της συγκέντρωσης της γλυκόζης στην κυκλοφορία, δρώντας κυρίως στην φάση νηστείας.

Τελευταία η ανακάλυψη γλυκορυθμιστικών ορμονών, όπως η αμυλίνη, το GLP-1 (Glucagon like peptide- 1) και το GIP (Glucose- dependent Insulin tropic Polypeptides) έχουν επεκτείνει την γνώση μας σχετικά με την ομοιοστασία της γλυκόζης.

Πιο συγκεκριμένα 2 γαστρεντερικές ορμόνες GIP και GLP-1 έχουν ενεργό συμμετοχή στην δημιουργία του «φαινομένου της ικκρετίνης».

Σαν φαινόμενο ικκρετίνης χαρακτηρίζεται η ιδιότητα της χορηγούμενης από το στόμα γλυκόζης να αυξάνει την ινσουλινοέκκριση από τα β-κύτταρα του παγκρέατος πολύ περισσότερο από την αντίστοιχη αύξηση που επιτυγχάνει η ενδοφλέβια χορηγούμενη ισομοριακή ποσότητα γλυκόζης. Για το φαινόμενο αυτό είναι κυρίως υπεύθυνες οι 2 αυτές ορμόνες που εκκρίνονται από τα κύτταρα του εντερικού επιθηλίου μετά πρόσληψη υδατανθράκων ή λίπους (υπό μορφή γεύματος). Ειδικότερα το GIP με τον υποδοχέα του (G –πρωτεΐνη) στα β-κύτταρα του παγκρέατος προκαλεί αύξηση του C-AMP, το οποίο αυξάνει την συγκέντρωση του ενδοκυττάριου Ca ++ με αποτέλεσμα εξοκύττωση και έκκριση ινσουλίνης.

Το GLP-1 εκφράζεται στα α-παγκ/κά κύτταρα , αλλά και στα L-κύτταρα του εντερικού επιθηλίου. Είναι προϊόν του γονιδίου της προγλυκαγόνης που στα μεν α- παγκ/κά κύτταρα διασπάται και παράγεται η γλυκαγόνη στα δε L-κύτταρα υδρολύεται και παράγονται τα 2 «glucagon-like» πεπτίδια το GLP-1 και το GLP-2.

Το GLP-1 δρα και αυτό δια των υποδοχέων του στα β- παγκ/κά κύτταρα, αυξάνει το C-AMP και είναι έτσι ισχυρό –ινσουλινοεκκριτικό πεπτίδιο.

Η ινσουλινοτρόπος δράση του GLP-1 είναι γλυκοζοεξαρτώμενη και μειώνεται σημαντικά αυτή όταν οι συγκεντρώσεις της γλυκόζης στην αιματική κυκλοφορία προσεγγίσουν τα φυσιολογικά επίπεδα.

Αμφότερα τα ινσουλινοεκκριτικά αυτά πεπτίδια συμβάλλουν σημαντικά στην δράση ικκρετίνης με αποτέλεσμα 60% της ινσουλίνης που εκκρίνεται μεταγευματικά να οφείλεται στην ινσουλινότροπη δράση των εντερικών ορμονών.

Τα άτομα με ΣΔ ΙΙ παρουσιάζουν σχεδόν πλήρη απώλεια του φαινόμενου της ικκρετίνης. Σε μελέτες σχετικές έχει δειχθεί ότι στα άτομα με ΣΔ υπάρχει σημαντικά μειωμένη έκκριση GLP-1, ενώ όσον αφορά το GIP εκκρίνονται σχεδόν φυσιολογικές ποσότητες GIP (νηστείας και μεταγευματικά), ενώ παρατηρείται απώλεια της ικανότητας του GIP να διεγείρει την δεύτερη φάση έκκρισης της ινσουλίνης.

Εκτός από την δράση όμως των εντεροπεπτιδίων στα β-κύτταρα παγκρέατος πρέπει να τονισθούν και οι υπόλοιπες επιδράσεις σε διάφορους ιστούς και λειτουργίες του GLP-1 που συμβάλλουν στην ομοιοστασία της γλυκόζης.

Έτσι το GLP-1 έχει τεκμηριωθεί ότι μειώνει την έκκριση γλυκαγόνης (άμεσα επιδρώντας σε GLP-1 υποδοχείς των α-παγκρ.κυττ. ή έμμεσα διεγείροντας την έκκριση ινσουλίνης/ σωματοστατίνης).

Το GLP-1 επίσης επιβραδύνει τον ρυθμό κένωσης του στομάχου (δρώντας στα γαστρικά λεία μυϊκά κύτταρα) ενώ αναστέλλει την μεταγευματική έκκριση γαστρικού οξέος. Συμβάλλει επομένως στην μείωση της μεταγευματικής υπεργλυκαιμίας.

Σε πειραματόζωα επίσης έχει φανεί ότι η χορήγηση του GLP-1 αυξάνει το αίσθημα κορεσμού και μειώνει την πρόσληψη τροφής (δρώντας στα αντίστοιχα υποθαλαμικά κέντρα) με αποτέλεσμα την  σημαντική μείωση του βάρους.

Η πλέον ίσως προοπτικά σημαντική δράση του GLP-1 είναι η τεκμηριωμένη σε ζωικά μοντέλα τροφική δράση του στην διαφοροποίηση και επιβίωση των β-κυττάρων του παγκρέατος. Φαίνεται ότι το GLP-1 αναστέλλει την απόπτωση των β-κυττάρων, διεγείρει τον πολλαπλασιασμό τους και προάγει τη νεογένεση των νησιδίων από άλλα πρόδρομα παγκρεατικά κύτταρα. Η επιβεβαίωση αντιστοίχων ιδιοτήτων και στο GLP-1 που εκκρίνεται στους ανθρώπινους οργανισμούς θα προσφέρει ισχυρές και πρωτότυπες θεραπευτικές δυνατότητες με την χορήγηση αγωνιστών GLP-1) στην αντιμετώπιση του ΣΔ ΙΙ. 

Η χρήση των ικκρετινών ορμονών στην θεραπεία του ΣΔ ΙΙ

 Σε συνέχεια των προαναφερθέντων φαίνεται ότι η θεραπευτική χρήση του GLP-1 μπορεί να προσφέρει πλείστα όσα οφέλη:

Α)διεγείρει την έκκριση ινσουλίνης κατά γλυκοζοεξαρτώμενο τρόπο, αποκαθιστά την πρώτη φάση έκκρισης ινσουλίνης, αυξάνει την μεταγευματική ώση ινσουλίνης στα άτομα με ΣΔ ΙΙ.

Β)Μειώνει την υπεργλυκαγοναιμία που χαρακτηρίζει τον ΣΔ ΙΙ.

Γ) Μειώνει την πρόσληψη τροφής και το σωματικό βάρος.

Δ) Μπορεί να καθυστερήσει ή και να ανατρέψει την πορεία του διαβήτη (εάν επιβεβαιωθούν οι τροφικές δράσεις στα παγκρ. ανθρώπινα κύτταρα.

 Η χρήση όμως του GLP-1 στην κλινική πράξη είναι δύσκολη, αφού ο χρόνος ημίσειας ζωής του είναι μόνο 1-2 λεπτά, επειδή καταβολίζεται ταχύτατα από το ένζυμο DPP-IV (διπεπτίδη –πεπτιδάση 4). Η θεραπευτική χρήση του GLP-1 προϋποθέτει έτσι συνεχή ενδοφλέβια έγχυση.

Για να αντιμετωπισθεί το μεγάλο αυτό μειονέκτημα του ενδογενούς GLP-1 η φαρμακευτική έρευνα και βιομηχανία ανέπτυξε φάρμακα με δράση GLP-1 ανθεκτικά στην δράση του DPP-IV, και φάρμακα που αναστέλλουν το ένζυμο DPP-IV.

Τα πρώτα ονομάσθηκαν αγωνιστές ή μιμητικά του GLP-1 και προκαλούν παράταση της δράσης του GLP-1 χορηγούμενα 1 ή 2 φορές την ημέρα, και ήδη είναι σε κυκλοφορία, τα δε δεύτερα ονομάζονται αναστολείς DPP-IV, χορηγούνται per os και δοκιμάζονται με θετικά αποτελέσματα σε κλινικές μελέτες φάσης 3.

Exenatide

 Είναι το μοναδικό που κυκλοφορών ινκρετινομιμητικό. Στις ΗΠΑ  έχει την εμπορική ονομασία Byetta. Είναι συνθετική exendin- 4 που απομονώθηκε αρχικά στο σάλιο της gila monster lizard. Οι ερευνητές έδωσαν το όνομα exendin- 4 στην ορμόνη αυτή για να περιγράψουν μια εξωκρινή ορμόνη με ενδοκρινείς ιδιότητες.

Το πεπτίδιο exendin- 4 παρουσιάζει αντίσταση στην πρωτεολυτική δράση της  DPP-IV, συνδέεται με τον παγκρεατικό GLP-1 υποδοχέα (όπως έχει φανεί σε In-vitro μελέτες και η φαρμακολογική του δράση τελειώνει σε 6 περίπου ώρες. Μετά υποδόρια χορήγηση η Exenatide φθάνει σε 2 ώρες την αιχμή των συγκεντρώσεων της στο πλάσμα, με χρόνο ημίσειας ζωής 2,4 ώρες.

Η Exenatide είναι ένα πεπτίδιο από 39 αμινοξέα και έχει μια δομική ομοιότητα (στην σειρά των αμινοξέων) κατά 53% με την ανθρώπινη GLP-1, παρουσιάζοντας της ίδιες ιδιότητες και επιδράσεις με αυτό. Οι αντιδιαβητικές ιδιότητες της Exenatide περιλαμβάνουν την γλυκοζοεξαρτώμενη αύξηση της ινσουλινοέκκρισης, την γλυκοζοεξαρτώμενη καταστολή της υψηλής έκκρισης γλυκαγόνης, την επιβράδυνση της γαστρ.κένωσης και την μείωση της πρόσληψης τροφής. Κατά την διάρκεια της υπογλυκαιμίας η Exenatide δεν φαίνεται να καταστέλλει την αντιρροπιστική αύξηση της γλυκαγόνης. Σε πειραματόζωα φαίνεται να αυξάνει την μάζα των β-κυττάρων.

Η Exenatide ενδείκνυται σαν επιπρόσθετη θεραπεία για την βελτίωση της γλυκαιμικής ρύθμισης σε διαβητικούς τύπου ΙΙ, οι οποίοι λαμβάνουν σουλφονυλουρία ή μετφορμίνη ή συνδυασμό των 2 φαρμάκων και δεν επιτυγχάνουν επαρκή γλυκαιμική ρύθμιση. Δεν χρησιμοποιείται στον ΣΔ Ι, ούτε στην αντιμετώπιση των διαβητικών κετοξεώσεων.

Σε μια σειρά 3 πρόσφατων δημοσιεύσεων (προσθήκη Exenatide σε σουλφονυλουρία ή σε μετφορμίνη, ή σε μετφορμίνη+ σουλφονυλουρία), οι ασθενείς τυχαιοποιήθηκαν σε placebo ή Exenatide (ενέσιμη) δύο φορές την ημέρα. Οι ασθενείς στην ομάδα της Exenatide και στις τρεις εργασίες παρουσίασαν μια μέση μείωση 0,9% στην Α1C και απώλεια βάρους 1,9 kg. Η μεγαλύτερη απώλεια βάρους παρουσιάσθηκε στον συνδυασμό με μετφορμίνη.

Η πλέον συνήθης παρενέργεια της Exenatide ήταν η ναυτία, η οποία αναφέρθηκε στο 44% των ατόμων στις κλινικές μελέτες (στην υψηλότερη δόση των 10mcg δις ημερησίως), αλλά οδήγησε στην διακοπή του φαρμάκου μόνο στο 3%. Λιγότερο συχνή παρενέργεια ήταν η τάση για εμετό που παρουσιάσθηκε στο 13% των ατόμων που ήταν σε Exenatide (έναντι 4% του placebo). H ναυτία και ο εμετός έτειναν να μειωθούν σημαντικά με την συνέχεια της λήψης των φαρμάκων και ήταν λιγότερο συχνές όταν  τα άτομα άρχιζαν με χαμηλότερη δόση την αγωγή.

Σε μελέτες μακροχρόνιας λήψης του φαρμάκου (υπό δημοσίευση) συνεχίσθηκε η ίδια μείωση στην A1C και υπήρχε μια αργή αλλά βαθμιαία απώλεια βάρους, η οποία  επέμεινε μέχρι και τις 104 εβδομάδες λήψης (δεν υπάρχουν μεγαλύτερης διάρκειας placebo- controlled δημοσιεύσιμες μελέτες).

 Συμπερασματικά

 Τα ινκρετινομιμητικά είναι χρήσιμα φάρμακα που ενισχύουν την θεραπευτική μας προσπάθεια στον ΣΔ ΙΙ. Κυρίως βοηθούν στην γλυκαιμική ρύθμιση και στην απώλεια βάρους πράγμα το οποίο είναι εξαιρετικό χρήσιμο για να επιτευχθούν μεταβολικοί θεραπευτικοί στόχοι που στο παρελθόν ήταν και είναι δύσκολο να πραγματοποιηθούν.

 Bιβλιογραφία

 1. Meier J. et al. Diabetologia 2006; 49:452-8

2. Riddle M. et al. Diabetes Care 2006; 29:435

3. Unger RH: Engl J Med 1971; 285:443

4. Degn KB et al. Diabetes 2004; 53:1187

5. Drucker DJ. Mol Endocrinol. 2003;17:161-71

6. Zander et al. Lancet 2002;359:824–830.

7. Drucker DJ. Diabetes Care. 2003; 26:2929-2940

8. Fineman MS, et al. Diabetes Care. 2003; 26:2370-2377

9. Zander M, et al. Lancet 2002;359:824-830

10. DeFronzo RA, et al. Diabetes Care. 2005; 28:1092-1100

11. Buse JB, et al. Diabetes Care. 2004; 27:2628-2635

12.Kendall DM, et al. Diabetes Care. 2005;28:1083-1091

 

 

Τελευταία ενημέρωση 27-07-2010 09:32 μμ    Επισκεπτες:    

 

COPYRIGHT (C) 2005/6, ΔΙΑΒΗΤΟΛΟΓΙΚΟ ΚΕΝΤΡΟ ΤΖΑΝΕΙΟΥ  ΝΟΣΟΚΟΜΕΙΟΥ

Τζαννή και Αφεντούλη 1, Πειραιάς, 18536, Αττικής